小川脂肪細胞が内分泌細胞としてアディポサイトカインを分泌することや臓器連関における脂肪組織の生理的・病態生理的意義に関する知見が，ここ20〜30年で集積してきたのはFriedman博士によるレプチンの発見が大きな契機だったのでしょう．また梶村先生も一緒にご研究されたBruce Spiegelman博士（ハーバード大学）らによる脂肪細胞の分化因子PPARγの発見により脂肪細胞の分化機構が詳細に記載され，分子レベルで末梢組織と中枢神経系が，あるいは個体全体と個別の臓器の連関（臓器連関）が，それぞれの階層で詳細に語れるようになり，これは前回の増刊号でも強調されていたように思います．

肥満症は糖尿病のようにインスリンを中心として考える疾患とは異なっており，「体重が重い」「脂肪が過剰」というような複合的で漠然としたコンセプトです．必然的に脂肪組織も肝臓も骨格筋も中枢神経系も，あるいは食欲調節もエネルギー代謝も関連するマルチな研究分野で，捉えどころがないともいえますが，その分面白いですし，さまざまな疾患に対して予防医学的な介入が可能です．

従来のサイエンスでは万人に共通するメカニズムを細胞・動物モデルから導いてきましたが，梶村先生がおっしゃる個人差を理解するためには，マウスの実験でも複数系統で行う，あるいは種属差を比較するなどのアプローチが必要かと思います．

小川「肥満（obesity）」は単に太っている状態を指し，体重や外見から判断するものです．一方で「肥満症（obesity disease）」は，肥満に起因する，もしくは関連する健康障害を合併する症状を，一定のエビデンスに基づいて11個に絞り，この合併症がある場合と定義します（図1）．肥満症の概念は，減量によりその合併症あるいは肥満に関連する健康障害を改善できるという目的で，疾患概念（disease entity）として取り上げようということから生まれました．

日本で肥満を考えるうえで欠かせないこととして，注目すべき点は，日本人は欧米人と比較して太ってないということです．それでも肥満症という概念が最初に日本から出たのは，大阪大学（当時）の松澤佑次先生（現：住友病院名誉院長）のご貢献が大きいと思います．同じ肥満でも病気になる人とならない人がいるが，それは脂肪の分布が違うからである，より具体的には内臓脂肪と皮下脂肪の疾患発症に対する寄与度が全然違うというのは日本発の重要な概念です．

日本肥満学会では肥満症（obesity disease）という言葉を，まずは名古屋宣言（2015年）^1）としてアジア・オセアニア肥満学会を対象として，次いで2018年に神戸宣言として日本医学会連合のなかで肥満症と関連する23学会から発表しました．私は肥満は多くの疾患の原因にも身近な病態であるため，疾患研究にかかわる研究者の共通の基礎知識として理解しておいていただきたいと思います．それがかかわる疾患は，本書の第3章に解説されています．

小川COVID-19に特異的なところとそうでないところをきちんと区別することが，肥満の病態を考える1つの手がかりにもなるでしょうね．

小川metabolic health（あるいはmetabolically healthy）というのは，個々人のエネルギー貯蔵におけるキャパシティがあり，そのキャパシティ（＝肥満限界）の中に収まっている状態を指します．外見的にBMIがいくつであろうと，その人のキャパシティの中であればhealthyであり，逆にオーバーしてる場合はunhealthyな状況につながるレスポンスが出てきます．言い換えると「どのぐらい太ってるか」よりも「あとどのぐらい太れるか」が重要であり，それを私たちは肥満余力と呼んでいますが，それがありさえすれば問題ありません．ただ限界を超えると，インスリン抵抗性も含めてnegative feedbackが発動してきます（図2）．

ただし，肥満限界の高さには個人差があります．これが非常に低い典型例が脂肪萎縮症です（3章-5参照）．脂肪が全然ない人たちは，インスリン抵抗性が強く脂肪肝にもなり，すなわち，代謝面からでは肥満症と同じ状態になります．逆に肥満余力の充分ある人は，例えばBMIが30近くでも，健康障害は見られず全然問題ありません．したがって，BMIが25や30だというような外形的なものだけで語ることには理論的に無理があります．そのような個人差がまさにこれから，分子的な背景も含めてもっと追究されるべきと思います．

小川脂肪細胞が脂肪を貯めるために重要なファクターとしてわかりやすいものに，インスリンの分泌予備力があげられます．アナボリックなホルモン（同化ホルモン）で一番メジャーなものがインスリンです．日本人はあまり太れないというのも，インスリンの分泌が欧米の人より悪いというのもあるかもしれません．インスリン分泌能の高い人は，インスリン抵抗性に対しても代償できることになるので，肥満余力という概念では重要でしょう．

あと臨床医療における個人差について申し上げます．もちろん個人差は大事ですが，現場の医療ではまずは標準的な概念，例えばBMIにも一定の基準を設けておかないと，「私はBMI30だけれど他の人と違うから大丈夫だ」という考え方にもつながりかねないです．

小川ケンブリッジ大学のSteve O’Reilly博士は世界中の肥満関連遺伝子の家系調査をしています．肥満の脂肪組織における慢性炎症の研究をやっている私に向かって「自分のGWASからは炎症の遺伝子はほとんど入ってこない，だから炎症は肥満の本質ではない」と言われたことがあります．私はそれでも炎症は肥満の病態において重要だからとディスカッションしたことがあります．

彼はおそらく，肥満の体重増加は中枢性の食欲調節によるということを述べていると思います．「肥満」と書かれたカルテを全部ひも付けして， N数が1万や10万になると遺伝統計的に正しい結論が出ると思いますが，詳細なメカニズムは見直す必要があると感じています．つまり炎症は肥満そのものの太る・太らないという面にはMC4Rやレプチンほどは強くかかわらないかもしれないが，肥満の合併症にはおそらく関与するのではないかと．つまり私たちがもってるイメージとGWASの結果が違った場合，病態の全体像を考慮して解釈する必要があると思います．

小川基礎研究で行われたことが臨床でもどんどん行えるようになっている期待感は，肥満症研究に限らずあると思います．

臨床の視点の話をすると，私の教室には肥満・糖尿病以外にも肝臓や膵臓，消化器，血液のグループがありますが，特に肝臓や膵臓，消化器のスタッフを見ていると，内視鏡下での針生検（超音波内視鏡下穿刺吸引法：EUS-FNA）であっという間に膵臓がんや肝疾患の組織を採取し，それを病理学的に診て，診断・治療につなげています．また血液のグループも，白血病のような血液疾患では一定の頻度で骨髄穿刺を行うため経時的に臨床検体を扱いやすい．一方で少なくとも日本では脂肪組織の生検を行うのも大変ですし，ましてや何回もくり返すことはできません．今はどうしてもサロゲート（代用）マーカーで追わなければいけない部分があります．シングルセル解析を行うにはそういったハードルを越える必要があるでしょう．

小川歴史を遡ると，一定の気候変動のなかで寒冷期が訪れます．そういう食糧が少ない時代にどうやって生き抜いていくか，その究極の例が冬眠（torpor）ですよね（1章-5参照）．比較生物学や進化論的に考えると面白い視点があり，脂肪組織に脂肪をためるというのは，飢餓に備えるために必然的に生物が進化したものです．ところが文明化が進み，いつでも食べたいだけ食べられる時代になると，限られたコミュニティーで太ってしまう集団が現れる．それがおそらく遺伝的な素因と気候を含めた環境要因のかねあいで決まるでしょうし，肥満症という疾患の治療や病態の理解にもつながると思います．

小川先ほど矢作先生も話されたように肥満の治療薬（6章-1参照）の開発は難しい面がありますね．ぜひ末梢組織でエネルギー消費を亢進させるような治療薬の第1号を梶村先生につくっていただき，私と矢作先生が世界第1号で治験するのが夢ですけれども（笑）．それはともかく，脂肪吸収阻害のためのリパーゼ阻害薬のように臨床で使われてる治療薬がある一方，中枢性食欲調節は非常に複雑で，マウスでいくらうまくいってもヒトでは高次機能が全然違うためかうまくいかないことが多いようです．報酬系がその例です．私はいつも，視床下部の摂食調節というのはシンプル脊髄反射のように考えています．エネルギーが足りないことが食欲に直結しているということです．しかし視床下部より上位の大脳皮質が関与してくると，脊髄反射だけでなくより高次的な判断が行われます．例えば接待だから嫌いなものでも食べないといけないとか，外食後に帰宅して食事をもう一回食べないといけないとか，ありませんか．中枢性食欲抑制をもたらす治療薬を開発するうえで，報酬系のようなヘドニック（快楽的）なものと，恒常性維持機能としての食欲をどの程度分けて考えることができるのかが鍵でしょう．そうすれば，報酬系にできるだけ影響しない，あるいは報酬系もうまく活用できる可能性があります．まずは動物実験からはじめ，最後に臨床現場にもっていくまで向こう10年や15年かかると思いますが，重要なポイントです．

また外科手術（6章-2参照）は，一定の効果はあります．ただ10年20年といった長期間フォロー後のエビデンスはありませんし，不可逆な介入方法ですので，慎重さも必要です．一方で外科手術から学んだこと，例えば代謝状態や腸内細菌叢の変化などを，特に私たちのような臨床現場から基礎研究にフィードバックできるといいですね．

小川臨床的に経験するがしくみがわからない謎は非常に多く，それを梶村先生のような基礎研究者にも正しく伝えて一緒にコラボしていくのはすごく大事なことなのでしょうね．

小川適正体重を保つ（メンテナンス）というのはすごく地味に聞こえますが，個人差はそこにあると思うんですよね．リバウンドするときに何が起こっているかを一生懸命研究してもなかなかトップジャーナルには載らないでしょうし，個体差が出やすいので，どのようにして動物モデルに落とし込むかさえもわかっていないでしょうね．

小川私も所属施設を異動していて数年くらいしか患者さんを診ていないので，20年先までのことは見当が付きませんが，外科手術前に精神疾患の有無を診る過程でダイエットに対する意識を伺います．一般的にダイエットに対する意識をある程度もっている人は，手術後も比較的体重をメンテナンスできるように思います．逆に手術前にそれほど意識が高くない方は，手術により一定の範囲で体重は下がるものの，その後またリバウンドする傾向はあります．肥満は複雑系の現象ですが，外科手術前に得られるパラメータを用いて術後の体重のメンテナンスの成功度合いを予測できるようになるかもしれません．

小川途中でもお話ししたように，肥満はわりと“地味な病態”のイメージなのか，「結果的に肥満も研究している」人は多いものの，肥満に特化して研究する人がもっといてもいいと思います．代謝はすべての病態や現象の根源にあるものなので，肥満については生命科学研究者はみな知っておいたうえで免疫やがんといった分野がある，というイメージでしょうか．

そのためには，われわれ肥満・代謝の研究者が新しい人とも積極的にやり取りしないといけません．そして基礎研究と臨床研究を橋渡しする技術にも注目しています．例えば食欲の研究でいえば，人間では解析が困難だったものが，fMRI（functional MRI）により神経活動を可視化できました．臨床をやっている立場としては出口を考えた問題提起をしたいですし，基礎研究者も研究成果を治療・診断に結びつけたいと考えているのではないでしょうか．シングルセル解析やオプトジェネティクスなども，マウスで研究が進むでしょうが，最終的には臨床的にどうトランスレートできるのか考えないといけない．私の研究生活も残り時間は長くありませんが，肥満研究の面白さを感じながら周辺に伝えていきたいと思います．

ごく最近，数名の研究者でたまたま，肥満研究で今何が重要で，今後5年・10年で何が大事になるかという議論をしました．冒頭で梶村先生が話されたように，アディポサイトカインやレプチンの発見，内臓脂肪と皮下脂肪の区別といった新たな概念がこれまでに出てきた．では現在の肥満研究にどんな新しいセントラルドグマ的なものがあるだろうかと．もしかしたら肥満領域に限らず，科学界としても手詰まりになっている感があるかもしれないね，と．過去の研究の流れの連続性での発見はもちろん大事ですが，やはり不連続な発見がほしいが，それが何なのかわからない．一人の天才が出てきたらその人に任せてなんて無責任なことも言ってられないので，だとすれば新しい発想により新しい技術で解析するしかないだろう，となったのです．この不連続的な発見が何なのか，『実験医学』のような基礎研究と臨床応用をつなぐ雑誌が新しいプラットフォームをつくってほしいと思いますし，私たちも頑張ってそれに応えなくてはいけないと思いました．