Keyword薬剤性腎障害　腎機能評価　ポリファーマシー　deprescribing

　はじめに

CKDは加齢とともに増悪するため，高齢化に伴いCKD患者数は今後も増加を続けていくと考えられます．CKD患者は，糖尿病，腎炎，高血圧などの原疾患だけでなく，加齢に伴う骨粗鬆症など複数の疾患を有しておりさまざまな専門医・医療機関を受診しています．そのため，処方薬剤数が増え，また，CKDの進行に伴い使用薬剤数も増えることから処方時には注意が必要です．CKD患者は，薬剤の主要な排泄経路である腎臓の機能が低下しており腎排泄性薬剤処方時には腎機能に応じた投与量調節が必要となります．また，薬剤による腎機能障害の発症リスクも高く，予防・回避が重要となります．

１なぜCKD患者への処方時に注意しないといけないのでしょうか？

薬剤性腎障害（drug induced kidney injury：DKI）は，日常臨床診療においてしばしば経験される一般的な問題の1つであり，薬剤による急性腎障害（acute kidney injury：AKI）も多く報告されています．DKIとは「薬剤の投与により，新たに発症した腎障害，あるいは既存の腎障害のさらなる悪化を認める場合」であり，発症機序や臨床病型により分類されます^1）．2007年～2009年の薬剤性腎障害調査では，腎臓専門医施設における全入院患者のうち約1％が薬剤性腎障害によるものであり，原因薬剤として非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs），抗腫瘍薬，抗菌薬，造影剤が報告されています^1）．CKD患者において，eGFRが＜60 mL/分/1.73 m2である65歳以上のCKD患者の研究^2）では，患者の25％が投与中止あるいは腎機能に応じた投与量調整，他剤への変更が必要であったと報告されています．その内訳としては，脂質低下薬が30％，レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬が26％，サイアザイド系利尿薬が17％，骨粗鬆症薬が14％でした．また，CKD患者における副作用経験薬は，アシクロビルなどの抗ウイルス薬，次いでアロプリノール，ファモチジンなどのH2遮断薬，NSAIDsであり，そのなかで，DKIが発生した原因薬剤はNSAIDsが最も多かったと報告^3）されており，NSAIDsの長期服用に十分注意が必要です．NSAIDs以外にもDKIの原因になる薬剤があります（表1）^1）．CKD患者における腎機能障害の進行や過量投与による副作用や薬剤性腎障害を防ぐためにも，腎機能への影響がある薬の処方を避け，腎機能の程度に応じた投与量設定を行うなど，CKD患者への処方時には注意が必要です（表2）．

２CKD患者への腎排泄性薬の投与量調節のための腎機能評価

CKD患者では，常に処方薬が腎排泄性薬剤あるいは肝代謝性薬剤かに注意し，腎排泄性薬剤ならば，どの程度の減量が必要かを検討する必要があります．処方薬の薬物動態特性に関して添付文書に記載されている薬剤もありますが，腎機能低下患者の投与量について具体的に記載されていない場合も多く，例えば「腎機能低下時に最も注意が必要な薬剤投与量」^1）5）や成書などを参考に投与量の設定決定することができます．

帯状疱疹の治療は，アシクロビル，バラシクロビル，ファムシクロビルなどの抗ヘルペスウイルス薬を用います．これらの薬は腎臓で排泄されるため，CKD患者や高齢者や透析患者などへの使用について注意が必要ですが，CKD患者への抗ウイルス薬使用による有害事象の症例は複数報告されています．CKD患者への腎排泄型の抗ヘルペスウイルス薬投与は，薬剤の排泄遅延により薬剤の蓄積による副作用のリスクが高くなる可能性があり腎機能に応じた投与量調整が必要です．また，アシクロビルなどの抗ウイルス薬は溶解度が低いため，遠位尿細管や集合管内で薬剤の結晶が析出して腎障害を起こしやすく，そのため，これらの薬剤を処方する際には十分な水分摂取を患者に促し腎障害を防ぐことが重要となります．なお，CKD患者に対する抗ヘルペスウイルス薬の投与では，腎機能に基づく薬物投与設計を行うことで有害事象発現の減少が期待できますが，投与量調整を行っても有害事象が発現したとする報告もあり十分留意する必要があります^6）．

● 腎機能はどのように評価しますか？

腎機能は糸球体濾過量（GFR）で表され，イヌリンクリアランスは最も正確な値ですが測定手技が煩雑であるため，実臨床ではあまり用いられません．多くは，血清クレアチニン（SCr）値をもとにした腎機能推定式であるCockcroft-Gault（CG）式による推定クレアチニンクリアランス（eCCr）^7）や日本人向け推算糸球体濾過量（eGFR）^8）が用いられますが，SCr値は男女差や筋肉量により差があり，また併用薬による影響を受けることなどを理解しておく必要があります^9）10）．以下に腎機能推定式を示します．

a）クレアチニンクリアランス（CCr）

Cockcroft-Gault（CG）式による推定クレアチニンクリアランス

• ＊GFR＝eCCr×0.789
• ＊SCr（酵素法）＋0.2でGFR≒eCCr
• ＊肥満者では理想体重を用いる
• ＊加齢により低値になりやすい

b）糸球体濾過量（イヌリンクリアランス：GFR）

日本人向けGFR推算式

薬物投与量設定時には体表面積補正を外す．

• ＊るい痩患者では高値になりやすい
• ＊体表面積補正を外 した式では肥満度が考慮されている

３CKD患者へ注意する薬は？

上記症例でもわかるように，鎮痛薬としてNSAIDsが幅広く使用されており，市販薬としてドラッグストアーでも購入可能となっています．しかし，NSAIDsには胃腸障害，腎障害，アスピリン喘息という重大な副作用があり，CKD患者での副作用頻度やAKIの発症頻度に関しては先に示したようにNSAIDsによる頻度は高く，最も注意が必要な薬剤です．特に，高齢者では膝関節痛や腰痛などさまざまな症状を有しており，専門医などによるNSAIDsの長期投与あるいは市販薬の購入を見かけます．本症例は，膝関節症にて整形外科にも通院しており疼痛に対してNSAIDsが処方されることもあり，本症例のように高血圧症，心不全などにより利尿薬，RAS阻害薬を服用しているCKD患者においては，NSAIDsは腎血流を低下させ腎虚血を助長し，さらに腎機能を悪化させることもあります．NSAIDs使用時に消化性潰瘍のリスクなどを考慮してCOX-2選択阻害薬（例：セレコキシブなど）が処方されることがあります．しかし，COX-2は腎臓に恒常的に発現しているため，COX-2選択阻害薬でも虚血性腎障害を発症するとされており，COX-2選択阻害薬を含めNSAIDs全般の使用において虚血性腎障害の発症に注意する必要があります．なお，疼痛のあるCKD患者への対応においては，アセトアミノフェンがNSAIDsより安全に使用できるとされています．しかし，アセトアミノフェンについても長期投与時には毒性代謝物による腎間質障害作用があることも報告されています．

神経障害性疼痛薬の1つとしてプレガバリンがあり，帯状疱疹後神経痛や糖尿病性末梢神経障害性疼痛などに使用されています．しかし，プレガバリンは腎排泄性薬剤であり腎機能に応じた用量調節を行うことが必要です．腎機能に応じた投与量設定が行われていないケースでプレガバリンによる浮動性めまいや傾眠などの副作用が多くみられる傾向にあると報告されています．しかし，バラシクロビルなどの抗ヘルペスウイルス薬と同じように腎機能に合わせた投与量設定を行っても有害事象が発現したとする報告もあり十分留意する必要があります^1）7）．

本症例においても加齢に伴い疾患が増え使用薬剤数も増えています．現在はCKDステージG3a～3bとなっており，糖尿病治療薬や抗凝固薬については腎機能モニターや薬剤の効果・副作用を評価しながら継続・減量・中止などを検討しています．例えば，糖尿病薬治療薬に関してはスルホニル尿素薬の使用の是非やメトホルミンの投与量減量，抗凝固薬に関しては，直接経口抗凝固薬（direct oral anticoagulants：DOAC）の減量やワルファリンへの変更，あるいはリスク・ベネフィットを考慮した中止などを患者と相談しつつ治療を継続しています．本症例にて注意すべき薬剤投与量を表4に示します．

４CKD患者とポリファーマシー

ポリファーマシーとは，必要とされる量以上に多く薬剤が処方されている状態と言われており，脆弱性に関しては6.5錠以上，機能障害に関しては5.5錠以上，転倒に関しては4.5錠以上においてリスクが増えると報告されています^11）．加齢に伴い罹患疾患数が増え高齢者では，自然と多剤を使用している患者も多くなります^16）．CKD患者では，糖尿病，糸球体腎炎，高血圧症などの原疾患に加え，CKDの病期の進行に伴い貧血や電解質異常，骨・ミネラル代謝異常（CKD-MBD）などの合併症の管理のため治療薬が増えていきます．高齢CKD患者においては，合併症や併存疾患あるいは老年症候群にていくつもの専門医に受診するためポリファーマシーになりやすいです．CKDを有する高齢者は病期の進行に伴いポリファーマシーの割合が増え，有害事象の潜在的リスク因子となる薬剤の服用割合が増加する傾向にあるとの報告もあります^17）．

骨粗鬆症の予防やCKD-MBD治療へのビタミンD製剤やカルシウム製剤の使用は，高カルシウム血症の危険因子であり，高カルシウム血症によるAKIに注意が必要であり，定期的なカルシウムのモニタリングが重要です．また，下剤として使用されるマグネシウム製剤による高マグネシウム血症も有名であり，特に高齢者は加齢による腎機能低下が認められており通常投与量でもリスクがあることから使用については十分に注意が必要です．このようなリスクもありますが，ビタミンD製剤・カルシウム製剤やマグネシウム製剤は高齢者においても安易に使用され，また，市販薬やサプリメントとしても購入可能であり注意が必要です．高齢者でNSAIDsやRAS阻害薬・利尿薬を服用している患者は，下痢や発熱・食欲低下時あるいは脱水状態などの体液量低下時や血圧低下時にはAKIを起こしやすく，それぞれの薬剤の投与中止・減量などを考慮する必要があります．このように高齢CKD患者は，ポリファーマシーや治療薬の使用に伴うリスクもあることから，相互作用・副作用，市販薬・サプリメントなどの影響に注意しながら治療を継続し腎機能を定期的に確認することも必要です．

５CKD患者の薬剤評価とdeprescribing

CKD患者における薬剤評価は，新たな治療薬の追加時だけでなく定期的な治療薬の見直しも重要です．特にCKDは病期の進行により腎機能は低下し薬剤の蓄積による副作用などのリスクが増えることも考えられます．このようなことから，CKD患者における薬剤評価とdeprescribing（減処方）アプローチ^18）（表5）が重要となります．このアプローチは腎機能を評価し患者が使用している個々の薬剤ごとに適応を確認，投与量再評価，その治療薬の必要性（リスク/ベネフィット）を患者と相談，治療薬変更後のモニターという流れになります．なお，deprescribingアプローチ^19）とは，使用薬剤すべてをリストアップし適応理由を確認，各薬剤の有害事象を評価，投与継続・中止によるリスク・ベネフィットを評価，患者と相談，実行とモニタリングというアプローチです．

　まとめ

CKD患者における薬物療法の問題点は，さまざまな合併症による複数診療科および医療機関の受診や多剤服用があげられます．また，CKD患者における薬物療法の注意点は，腎排泄型薬剤による副作用および薬剤性腎障害，薬剤相互作用などです．このようなCKD患者の問題点や注意点を改善するためには患者の病態，処方内容，腎機能などの情報共有があげられます．しかし，医療者間においても情報提供書などを除き受動的に患者情報を得ることは難しい状態です．また，CKDの病識が低い患者もおり，患者からの詳細な情報を得ることも難しい場合があります．このような情報共有不足を補う方法としてお薬手帳があります．お薬手帳の役割はその患者さんの薬歴でありますが，お薬手帳にCKDであることや腎機能検査値などの記載を医師が行うことにより専門医・かかりつけ医，薬剤師，患者・家族が有益な情報共有を行うことができると思います．その結果，薬剤による副作用および薬剤性腎障害を防止し，さらにはCKD進行への影響を防ぐことも可能とも思います．

本稿では，CKD患者や腎機能低下または腎障害のある患者へ処方する際に考慮すべき要素について説明しました．今後のCKD患者への処方への1つのヒントになればと思います．

文献

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