はじめに

慢性腎臓病（CKD）の患者では薬剤の用量調節を要する薬剤が数多くあるが，そのなかで日々TDMを用いて薬剤の用量調整を要するものがいくつかある．本稿ではバンコマイシンを例にしてTDM，薬剤性腎症，バンコマイシン関連腎症について概説をする．

1. TDMを要する薬剤

Therapeutic drug monitoring（TDM）は治療効果や副作用などを適切に管理するために患者に個別化した薬物投与を行うことを指している^1）．多くの場合がその血中濃度を測定してその投与計画が立てられる．　TDMの必要な薬剤には循環器薬（抗不整脈薬やジゴキシン），抗菌薬，抗てんかん薬，免疫抑制薬（カルシニューリン阻害薬）などがその代表となる．逆に言えばこれらの薬は腎不全患者に対する薬剤調節のマニュアル本だけで投与計画を立ててはいけない薬剤ともいえる．

抗菌薬でTDMを有する薬剤にはバンコマイシン，テイコプラニン，アミノグリコシド系薬剤，抗真菌薬のボリコナゾールがあげられる．

バンコマイシンのTDMは副作用，特に腎障害の発症を予防する目的と臨床効果を得るために用いられる．現在，バンコマイシンのTDMにはトラフ値ではなくAUC（area under curve）を用いることが推奨されている^2）．軽中等症/非複雑性感染や薬物動態ソフトウェアを使用しない場合，腎機能正常者で定常状態に達していると考えられる4～5回投与直前（3日目）に初回TDMを実施する．一方，重症/複雑性感染例でソフトウェアを使用する場合には，定常状態前の3回投与前後（トラフ値，ピーク値）に初回TDMの実施を考慮するとされている．これらの詳細については次稿（第2章コラム）に譲る．

2. 薬と腎臓 〜 薬剤性腎障害の一般的な考え方^3）

腎臓はあらゆる薬剤の代謝や排泄に密接にかかわる臓器であり，腎機能正常の患者と比して薬剤の量の調節が必要となり薬剤によっては禁忌になるものもある．腎機能の低下の際に用量調節を行う1つの理由としては，薬剤の代謝や排泄能が下がり血中濃度が高くなることで副作用が起こりやすくなるためである．いわゆる薬剤性腎障害には腎機能正常の患者において使用量が適切であったとしても急性腎障害を起こす薬剤もあれば用量が過剰になることで腎機能障害を起こす薬剤もある．また腎臓を介して電解質異常を起こしたり，蛋白尿が大量に出現するものもある．

1薬剤性腎障害の要素

薬剤によって起きる急性腎障害はその要件ごとに分けて検討することで理解がしやすくなる．最も大切なのは「薬剤性」の要素であり，腎毒性のある薬剤への曝露は大きな要素の1つである．その構造や投与量と投与経路，代謝処理，腎臓からの排泄経路などによりその特徴が規定されている．併存疾患や薬剤代謝・輸送の遺伝的因子，免疫応答の遺伝的因子など「患者の特性」も薬剤における腎障害には重要である．また「腎臓自体の要因」も重要である．腎臓は摂取された多くの薬剤の代謝と排泄にかかわるためそれぞれの薬剤がネフロンの対応する部位と相互作用を起こし腎毒性を発揮する可能性がある．薬剤性腎障害はこれら「薬剤」・「患者」・「腎臓」の3つの危険因子の何らかの組合わせが存在していることが多い．

2腎臓に影響を与えやすい薬剤の因子（表1）

薬剤性の要素としてはまず薬剤の用量と期間があげられる．危険因子の少ない患者においても薬剤の投与量がより多く，またはより投与期間が長ければ腎障害のリスクはより増してくる．

薬剤の構造やその性質も重要である．例えば尿に不溶性の薬剤やその代謝物は尿細管内で沈殿し急性結晶性腎症を引き起こす可能性がある．このプロセスは尿流量の低下や尿pHや過剰または急速な薬物投与によって起こされ，尿細管の閉塞のみならず周囲の間質の炎症を惹起する．代表例はメトトレキサート，アシクロビル，ビタミンCなどがあげられる．

併用薬剤も重要な要素であり，以下に症例に出てきたバンコマイシン＋PIPC/TAZ，非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs）＋造影剤，シスプラチン＋アミノグリコシド系などがある．もちろん，薬剤自体に固有の腎毒性があるタイプもある．アミノグリコシド系，アムホテリシンB，ポリミキシン系，シスプラチンなどがそれにあげられ，通常治療量と短時間の曝露でも腎障害を起こす可能性がある．それぞれネフロンでの障害部位や機序が異なるのでこちらは誌面の都合上成書に譲りたい．

薬剤自体が腎臓での炎症を惹起し，急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis：AIN）を起こすタイプもある．古典的にはβラクタム系を代表とする抗菌薬やNSAIDs，プロトンポンプ阻害薬（PPI）などがある．免疫チェックポイント阻害薬もT細胞の活性化を介して急性間質性腎炎を起こすことが知られている．

3腎毒性を高める患者因子（表2）

1）高齢者や女性

薬物誘発性腎毒性のリスクを増大させる患者因子も数多く存在する．高齢や女性など変更不可能なものもあり，これらは除脂肪体重の減少や総体水分量の減少に関連し，薬剤の過剰投与につながる可能性がある．また高齢者や女性は血清アルブミン濃度が低いため，低アルブミン血症になると薬物結合が低下し，遊離薬物濃度が上昇して腎毒性を示すことがある．

2）遺伝子による影響

遺伝的要素もこれらに並んで重要な要素であり，“personalized” ないし “precision” medicineの重要性の裏付けともなっている．薬剤性腎症ではないが保険収載され実用されているものとしてはアザチオプリンの使用前に行うNUDT15遺伝子検査等がその好例である．

腎臓による薬物の代謝とその後の排泄，および薬物傷害後の修復経路に関与するタンパク質をコードする遺伝子の多型は，さまざまなレベルの薬物感受性と相関している．例えば細胞がプラチナ製剤によって誘発されたDNA損傷を修復する経路の重要な酵素であるERCC1をコードする遺伝子の多型は，腎毒性の増加と関連している可能性がある．

同様に免疫系における遺伝的変化も，炎症傷害を介した薬物腎毒性のリスクを高める可能性がある．一例として，ある人は他の人と比べて当剤に対するアレルギー反応が亢進することがあげられる．このように，宿主の自然免疫応答遺伝子の違いにより，薬物に対するアレルギー反応を起こしやすくなる患者がいる．実際，薬物誘発性AINを発症した患者では，免疫反応のばらつきが証明されており，これはT細胞主導のプロセスであるようである．基礎にあるAKIとCKDもまた，腎毒性傷害に対する脆弱性を増大させる重要な危険因子である．

3）薬物腎毒性を高める疾患

その他の全身疾患や腎疾患も薬剤の腎毒性作用を増強する可能性がある．ネフローゼ症候群と肝硬変は，有効循環血液量の減少による腎灌流の変化，遊離循環薬物レベルの上昇を伴う低アルブミン血症，認識されていない腎機能障害など，複数の機序によって腎毒性リスクを高める．また嘔吐，下痢，利尿薬による真の容積減少，およびうっ血性心不全，腹水，敗血症に伴う有効容積減少は，薬物腎毒性のリスクを高める．

4腎臓の代謝・排泄で起こる反応

腎臓がさまざまな薬物や毒素を代謝・排泄する仕組みは，薬物腎毒性に重要な影響を及ぼす．心拍出量の約25％という高い腎血流量の結果，腎臓への薬物や毒素の送達速度が速いため，腎臓はかなりの薬物濃度にさらされる．加えて，多くの尿細管細胞，特にヘンレループの細胞は，Na^＋-K^＋-ATPase駆動輸送による活性溶質輸送に伴う代謝要求が高いため，比較的低酸素環境に存在する．このような比較的低酸素の環境において，これらの細胞に過度の作業負荷がかかると，腎毒性に関連した傷害のリスクが高まる．

また多くの薬剤，例えばアミノグリコシド系薬剤やプラチナ系薬剤などでは，肝臓だけでなく，腎臓の酵素系による変換も経て，腎毒性の代謝産物や活性酸素種が生成される可能性がある．これらの副産物は天然の抗酸化物質を凌駕し，酸化ストレスを引き起こすことで，DNA鎖切断や核酸のアルキル化，酸化，脂質の過酸化，タンパク質の損傷などを介して腎障害を増加させる可能性がある．薬物の体外に排泄される過程には，糸球体濾過と尿細管分泌が関与する．特に，腎障害の主要な経路は近位尿細管細胞の活性トランスポーターを介した薬物の排泄である．腎毒性のある薬物は，尿細管細胞の先端側輸送系と基底側輸送系の両方を経てとり込まれ，そのなかでも尿腔から先端側へのとり込みは，エンドサイトーシス/ピノサイトーシスと他の輸送経路を経由して起こる．アミノグリコシドの場合，エンドサイトーシス受容体が薬物をとり込み，リソソームに移動し，ミエロイド小体が形成される．ミエロイド小体は細胞傷害や細胞死を引き起こし，臨床的には近位尿細管障害や急性腎障害（AKI）として現れる．

3. バンコマイシンによる腎障害

1病態と疫学

バンコマイシンは抗生物質として広く処方されている薬剤である．バンコマイシンが関連する腎毒性の正確な原因は不明であるが，急性尿細管障害が重要な役割を果たしている可能性が高い．しかしアレルギー反応による間質性腎炎や，ウロモジュリンとの非結晶性のバンコマイシン凝集体であるバンコマイシンcastによる尿細管内腔の閉塞を伴ったAKIの可能性も報告されている^4）．

バンコマイシン製剤を使用した場合のAKI発生率は，他の腎毒性薬剤を併用しない場合の0％という低いものから，PIPC/TAZの併用などより複雑な環境で投与した場合の20％を超えるものまでさまざまである^5）．本例でもみられたバンコマイシンとPIPC/TAZの併用は重症感染症例などの初期治療でしばしば目にする薬剤の組合わせだが，この組合わせはAKIの発症リスクをより高めることがメタ解析などでわかっている^6）．機序としてはPIPC自体の腎毒性や間質性腎炎，PIPC/TAZによるバンコマイシンクリアランスの低下などがあげられている．

2リスクファクターと予後

曲線下面積（AUC）が650 mg・時/L以上であることが，VA-AKI（vancomycin-associated AKI）のリスクと関連していることが示されており，AUC 400〜600 mg・時/Lが治療目標域とされている．現在はトラフ値による管理は推奨されていないことに注意していただきたい．他には投与量4 g/日以上，投与期間1週間以上もその発症に関連している．

AKIは一般に治療開始4～8日後に発症する．バンコマイシン関連腎症はその4分の3は回復するという報告から3分の1が回復するという報告もあり，その可逆性については議論の余地があるが，腎病理やAKIの程度，低アルブミン血症の有無などがその予後因子としてあげられている^6，7）．またバンコマイシン関連腎症自体がその後の死亡や長期入院との関連も報告されている^8）．

3予防と対応

1）予防

まずは適切なTDMが行われることである．抗菌薬以外の多くの薬剤はいわゆるマニュアル本に記載された投与量に沿って投与することが勧められるが，冒頭で述べたように一部の薬剤にはTDMを要するのでどの薬剤でモニタリングを要するのかを覚えておく必要がある．また本例のように連休中でスタッフが十分にいない状況や緊急入院の際にはこのようなpitfallが起こりやすい環境であるので気をつけたい．特に患者の受診が遅れたような陰性感情の生まれている状況ではなおさらである．また実際にモニタリングしたくても病棟薬剤師が十分に配置されていない環境などもあると思われる．このために第2章コラムではどのようにTDMの計画をたてるかについて別に概説を行っているので参考にしていただきたい．

2）バンコマイシン腎障害の場合の対応

実際にバンコマイシン腎障害が発生した場合にどうするか，その対応については，まずバンコマイシン以外の治療選択肢がとれるのであればアルベカシン，ダプトマイシン，リネゾリド，テイコプラニン，テジゾリドなどの他の選択肢を適応症や組織移行性を考慮して選択する．それが難しければ休薬し，バンコマイシンの血中濃度が適切なAUCまで下がってから，減量して再開するなどの方法をとるようにする．具体的な選択は関連のガイドラインなどに譲るが，バンコマイシンは抗MRSA薬のなかではエビデンスの蓄積も多くかつ比較的安価であることは述べておきたい．他の方法としてステロイド投与や血中濃度を下げるため血液透析濾過を行うなど方法が提案されているが，確立した治療方法はないのが現状である．

Advanced Lecture

1ステロイド治療の注意点

薬剤性間質性腎炎にステロイドの治療が試行されることがあるが，そのエビデンスはかなり乏しいのが現状である．観察研究などからわかっていることは「効果のある群は原因薬剤を中止してからなるべく早く（2週間以内）にステロイドをはじめた」ことと「NSAIDsによる間質性腎炎はステロイドの効果が比較的乏しい」ということくらいである．治療の原則はまず第1に原因薬剤の中止だが，透析を要するほどの重症の（間質性腎炎のメカニズムが疑われる）薬剤性腎炎ではステロイドの投与（プレドニゾロン1 mg/kgBW，パルス療法を行う場合もあり）を考慮すべきである．ただし，このとき腎臓で何が起きているかを十分に推定をしないと無用なステロイドを投与することになる．例えばNSAIDsの腎障害は間質性腎炎よりもCOX（cyclooxygenase：シクロオキシゲナーゼ）を阻害することによる腎血流の低下の方が頻度が高い．

2バンコマイシン＋PIPC/TAZは本当に悪いのか？

本症例でもあるように，細菌感染症を広域にカバーしようと試み，バンコマイシンとPIPC/TAZを併用した場合にはAKIリスクの増加が報告されていた．しかし，ある研究ではこれらの併用はクレアチニン定義のAKIとは関連していたものの，他の腎臓バイオマーカー（シスタチンCや血中尿素窒素），透析，または死亡率の変化には関連していなかったという報告もある^9）．これは，バンコマイシン＋IPC/TAZのクレアチニンに対する影響はST合剤のような擬似毒性であるという仮説を支持しており，今後さらなる研究結果が待たれる．現状は薬剤性腎障害を疑ったら別の薬剤に変更を試みるべきであろう．

著者プロフィール

西脇宏樹（Hiroki Nishiwaki）
昭和大学藤が丘病院 内科系診療センター 内科（腎臓）
Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Illinois Chicago
現在，米国シカゴにて臨床研究で留学中です．腎臓の臨床はとても多様性のある領域で内科診断に興味のある人も，手技が好きな人も，病理を見たい人も，基礎研究もあれば臨床研究もあり，そのなかでもいろいろなキャリアを試すことができます！ 興味があればぜひご連絡ください！