カートに入れる第６章 感染症
２ 院内感染
牧野 淳
症例提示
【主訴】意識低下
【現病歴】特記すべき既往歴のない70代男性．皮膚の黄染を主訴に1カ月前に前医を受診，閉塞性黄疸と総胆管拡張を指摘され当院へ紹介となった．膵頭部腫瘍の診断で，手術目的に入院，入院第2病日に膵頭十二指腸切除術が行われた．術中大きなトラブルはなく経過し，術後1日目にハイケアユニットから一般病棟へ退室した．入院第5病日（術後3日）から39℃台の発熱が出現，入院第6病日（術後4日）から血圧低下と頻脈を認め，入院第7病日（術後5日）に意識が低下しているところを訪室した担当看護師が発見した．院内迅速対応チームを要請し，その後，全身管理目的でICUへ入室となった．
【アレルギー】薬剤・食物ともになし
【内服薬】なし
【既往歴】なし
【生活歴】喫煙：20本/日・50年，飲酒：ビール500 mLとウイスキー100 mLを毎日
【来院時バイタルサイン】身長165 cm，体重50 kg，体温39.2℃，血圧76/60 mmHg，脈拍数132回/分，呼吸数32回/分，SpO2 96％（大気下）
【身体所見】顔色不良，皮膚乾燥，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄疸あり，頸静脈怒張なし，心雑音なし，両肺野聴診
清，腹部触診で圧痛なし，筋性防御なし，腸蠕動音は低下，腹部切開創皮膚の発赤や熱感・膿汁なし，膵管・膵上下縁・胆管空腸吻合背側ドレーン，腸瘻の排液量や色調変化なし
右内頸中心静脈カテーテル刺入部の皮膚発赤あり
意識レベルはJCSⅡ-10程度，四肢の明らかな麻痺なし
【ICU入室時検査】
血算：WBC 21,000/μL（Neut 89％，Lym 11％），Hb 9.5g/dL，Hct 29.8％，Plt 512,000/μL
生化学：Na 133 mEq/L，K 3.2 mEq/L，Cl 99 mEq/L，P 2.6 mg/dL，BUN 42 mg/dL，Cr 2.1mg/dL，Glu 196 mg/dL，TP 4.6 g/dL，Alb 2.1 g/dL，T-Bil 2.4 g/dL，D-Bil 1.5 g/dL，AST 125 U/L，ALT 344 U/L，LDH 420 U/L，ALP 870 U/L，CK 320 U/L，Amy 520 U/L，CRP 40.5 mg/dL，HbA1c 6.2％
凝固：PT-INR 1.8，APTT 52秒，Fib 330 mg/dL
尿：比重1.022，pH 5.0，蛋白（1＋），糖（1＋），ケトン体（＋），潜血（−），白血球（−）
膵上下縁ドレーン：性状は淡黄色，Amy 100 U/L
動脈血ガス（大気下）：pH 7.35，PaCO2 35 mmHg，PaO2 80 mmHg，HCO3- 18 mEq/L，Lac 1.7 mmol/L，SaO2 96％
胸部単純X線：右内頸中心静脈カテーテルの位置は正常，肺野に明らかな浸潤影なし
腹部単純X線：ドレーンの逸脱や位置変化なし，異常ガスなし
心電図：洞性頻脈，ST変化なし
1診断は何か？初期診療をどのように行えばよいか？
診断：
＃1.敗血症疑い
＃2.血管内カテーテル関連血流感染（CRBSI）もしくは手術部位感染（SSI）
＃3.急性腎障害（AKI） ＃4.肝障害 ＃5.意識障害 ＃6.高アミラーゼ血症 ＃7.高血糖 ＃8.電解質異常（低ナトリウム血症，低カリウム血症）
＃9.膵頭部腫瘍 膵頭十二指腸切除後（術後5日目）
本症例は，既往歴のない高齢男性が膵頭十二指腸切除術後に高熱と頻脈，低血圧，意識低下をきたし術後5日目にICU入室となった．ドレーン排液のアミラーゼ上昇は有意ではなく（術後3日目以降にドレーン排液中のアミラーゼが正常血清アミラーゼの3倍以上だと有意）1），膵液漏の可能性はやや低いと考えられた．SOFAスコアで多臓器障害（凝固障害，肝機能障害，ショック，意識障害，急性腎障害）を認め，高熱と高度炎症（WBC 21,000/μL，CRP 40.5 mg/dL），それに右内頸中心静脈カテーテル刺入部に発赤を認めたことから，敗血症性（血液分布異常性）ショックを疑った．敗血症はICUで多く遭遇する疾患の1つで，予後不良のため，敗血症を疑った場合は迅速な介入が必要である（第6章1. 敗血症参照）．
本症例は，院内発症であること，大手術後で血管内カテーテルやドレーンが留置されていること，ICU入室時の検査で肺炎や尿路感染の可能性は低いことからカテーテル関連血流感染（catheter-related blood stream infection：CRBSI）もしくは手術部位感染（surgical site infection：SSI）を最も疑った．ICU入室時はショック状態で緊急介入が必要なことから，血液・尿・喀痰・ドレーン排液の培養を提出した後，ピペラシリン・タゾバクタム2.25 g 8時間ごととバンコマイシン1 g（以降は薬物血中濃度で投与量と投与間隔を決定）を経験的治療として開始した（⇒コアレクチャー）．ショックに対しては，初期蘇生輸液として酢酸リンゲル液1,500 mLを急速投与しつつ，中心静脈カテーテルからノルアドレナリン0.05γを開始した（第6章1. 敗血症参照）．意識障害（JCSⅡ-10）はあったものの気道と呼吸は確保できていたため，酸素マスク5 L投与で経過観察とした．CRBSI疑いに対しては，新たに左内頸静脈から中心静脈カテーテルを挿入し，既存の右内頸中心静脈カテーテルは抜去した．血液培養は，新規の中心静脈カテーテル挿入時に1セット，既存の右内頸中心静脈カテーテルから1セット，カテーテル先端培養（以下カテ先培養）をそれぞれ提出した（《ミニレク》CRBSIの診断にカテーテル先端培養は必要か）．腹部身体所見とドレーンの排液からSSIを積極的に示唆する所見に乏しく，外科とも相談し緊急CTは不要と判断した．
《ミニレク》CRBSIの診断にカテーテル先端培養は必要か
CRBSIに関する2009年の米国感染症学会（IDSA）ガイドライン2）では，CRBSIの診断基準の1つとして血液培養とカテ先培養から検出された微生物の一致があげられている．近年，カテ先培養の陽性的中率が23％と低かったという報告3）や，カテ先培養と血液培養の一致率が69％に留まり抗菌薬の選択において影響を与えなかったという報告4）から，カテ先培養の意義を疑問視する声があがっている．筆者の私見にはなるが，カテ先培養が陽性であっても抗菌薬が変更されることは少ないこと，カテ先培養結果で逆に不要な抗菌薬の使用へつながる可能性があることなどからルーチンでのカテ先培養は勧めない．また，余談となるが，筆者が米国で研修していた2010年代は，CRBSIを含む院内感染症が明らかになった場合，治療費用が病院負担となることから，カテ先培養の安易な提出は控えるよう指導されていた．
症例のつづき
抗菌薬と輸液蘇生に反応し，ICU入室翌日までにノルアドレナリンは中止でき，頻脈は落ち着き意識も清明となった．ICU入室3日目，ICU入室時の血液培養2/2セット（好気・嫌気ボトル4/4本）とカテ先培養から緑膿菌が検出された．ピペラシリン・タゾバクタムは，緑膿菌の薬剤感受性をもとにセフタジジムへde-escalationし，バンコマイシンは中止した（《ミニレク》 抗菌薬のde-escalationと中止）．ハイケアユニットへ転棟予定だったが，ICU入室4日目から再び39℃台発熱と110～130回台/分の頻脈，70～80mmHg台の低血圧が出現し，少量から中等量の非血性水様下痢が頻回（7～8回/日程度）となった．
2全身状態の悪化の原因は何か？どのように対処するか？
抗菌薬治療中の新たな下痢でまず考慮すべき合併症は，偽膜性大腸炎（Clostridioides infection：CDI）である（⇒コアレクチャー）．過去24時間以内にBristol scale 5以上の水様下痢が3回以上あり，下剤の使用や経管栄養による浸透圧性下痢が否定された場合はCDIの診断検査を実施する．スクリーニング検査でCDトキシン・抗原の検出を行い，判断に難渋する場合は遺伝子検査（NAAT）あるいは分離培養を追加する．
本症例は，CDトキシン・抗原ともに陽性でショックを認めたことから重症CDIと診断した．個室管理，接触予防策を講じたうえで抗菌薬治療を開始した．本部の重症CDIに対する第一選択薬は，バンコマイシン1回125 mgを1日4回経口投与であるが，本症例は経腸投与への懸念からメトロニダゾール500 mg 8時間ごとの点滴投与を10日間予定で開始した．その後，水様下痢の回数は徐々に治まり，解熱し頻脈も落ち着いたため，ICU入室7日目にハイケアユニットへ退室となった．
《ミニレク》抗菌薬のde-escalationと中止
抗菌薬のde-escalationは，抗菌薬の適正使用において重要な役割が期待されているが，その有用性はまだ十分確立されていない5）．抗菌薬の中止は，各疾患で推奨されている投与期間に加え，熱型や感染臓器症状が改善あるいは消失していること，血液検査で白血球数，CRP，プロカルシトニンなどの炎症所見が改善あるいは正常化していること，培養結果が陰性化していること，画像所見で感染巣が改善あるいは消失していることから総合的に判断する．
＜集中治療医の視点＞
▶︎ ICUへ入室する敗血症は重症であり，誤った抗菌薬選択は致死的となる．その一方で，安易な広域抗菌薬の継続は新たな薬剤耐性菌を生むリスクがある．そのため，広域抗菌薬を開始してから48～72時間後に治療反応と培養結果を再評価し，狭域抗菌薬への変更（de-escalation）や不要な抗菌薬の中止を心がける．
▶︎ 術後の予防的抗菌薬あるいは各感染症に対する抗菌薬の適正使用（選択，投与量，投与間隔，投与期間）を薬剤師とともに各科の主治医へ提案し，薬剤耐性菌を生じさせないことも 集中治療医の重要な役割である．
▶︎ ICU患者間での感染伝搬を防ぐため，ICU医療従事者は日頃から標準予防策や疾患経路別感染予防策を励行する．
▶︎ ICUでの人工呼吸器関連肺炎（ventilator associated pneumonia：VAP）をはじめ，カテーテル関連尿路感染症
（catheter-associated urinary tractinfections：CAUTI），CRBSI，SSIを減らすためには，不要な人工物はすみやかに抜去することが重要で，各感染予防バンドルを用いた日々のアセスメントを心がける（⇒コアレクチャー）．
本症例におけるポイント
☑︎ 本症例はICUで新たに発症した敗血症の一例である．敗血症は予後不良の病態であり，感染巣の検索と迅速な抗菌薬開始，輸液蘇生を行う
☑︎ICUで新たに敗血症を発症した場合，VAP，CRBSI，CAUTI，SSI，CDIを念頭に，原因精査と経験的抗菌薬を選択する
☑︎ 薬剤耐性菌の発生を減らすために，臨床医は患者の臨床経過と培養結果から可能な範囲でde-escalationするとともに，適切な投与期間を心がける
☑︎ 標準予防策と感染経路別予防策を徹底し，医療者による院内感染伝搬を防ぐ
Summary
● 抗菌薬消費量の増加と抗菌薬開発の停滞から薬剤耐性（AMR）対策は世界的にとり組むべき重要な課題である．
● 抗菌薬は，作用機序やPK/PDを理解し，起炎菌と適応疾患を定めて適正使用を心がける
● 主な院内感染としては，人工呼吸器関連肺炎，カテーテル関連血流感染症，カテーテル関連尿路感染症，手術部位感染，偽膜性大腸炎などがあげられる
● ICUにおける感染予防対策には，標準予防策と感染経路別予防策があり，感染予防バンドルも併用し，患者間あるいは医療者と患者での感染伝搬を抑えることが大切である
１薬剤耐性（AMR）対策
1）AMR対策推進の背景
抗菌薬の消費量は世界的に増加を続けており，それに伴い微生物への薬剤耐性化も拡大している6，7）．その一方で，抗菌薬の開発は進んでおらず，特にグラム陰性桿菌に対する抗菌薬の選択肢は限られている8）．この背景には，抗菌薬の収益性が低いこと，臨床試験が難しく薬事承認までのドラッグ・ラグがあることなどが指摘されている．
世界保健機関（WHO）は，このような現状から2015年に薬剤耐性（antimicrobial resistance：AMR）微生物に対する国家行動計画の策定・実行を求めるAMR対策アクションプランを採択した．本邦でも2016年に①普及啓発・教育，②動向調査・監視，③感染予防・管理，④抗微生物薬の適正使用，⑤研究開発・創薬，⑥国際協力，の6分野からなる独自のAMR対策を策定した．2023年にはその改訂が行われ9），強化項目はそのままとし，以下の項目を追加した．すなわち，ヒトの健康を守るためには動物や環境へのとり組みも重要であるというワンヘルスの概念と，メチシリン耐性ブドウ球菌（MRSA）を50％（2020年）から20％以下（2027年）へ，フルオロキノロン耐性大腸菌を35％（2020年）から30％以下（2027年）へ，カルバペネム耐性緑膿菌を11％（2020年）から3％以下（2027年）へそれぞれ低下させるという具体的な成果指標を掲げた．
2）集中治療領域における現状
集中治療領域では，感染症に関する多施設国際共同研究が過去に複数行われてきた．
・EUROBACT研究（2012年）10）：24カ国，162施設ICUの1,156名を対象に，院内発症の血流感染症でICUへ入室した症例を調査した前向きコホート研究である．院内発症血流感染症の76％はICUで感染し，診断までの平均日数は入院後14日（ICU入室後8日），28日死亡率は36％だった．起炎菌の内訳は，グラム陰性桿菌が58.3％，グラム陽性球菌が32.8％，真菌が7.8％で，このうち多剤耐性菌は47.8％を占めた．
● EUROBACT-2研究（2023年）11）：52カ国，333施設ICUの2,600名を対象に，院内発症の血流感染に対してICUで治療を受けた患者の疫学と予後を前向きに調べたコホート研究である．78％がICUで感染し，死亡率は37.1％，28日時点で生存退院できたのはわずか16.1％に留まった．感染巣は肺炎（26.7％）と血管内カテーテル感染（26.4％）が最も多く，起炎菌としてはグラム陰性桿菌が59％を占め，このうち抗菌薬耐性が23.5％，汎抗菌薬耐性が1.5％を占めた．
● EPICⅢ研究（2020年）12）：88カ国，1,150施設ICUの15,202名を対象に，抗菌薬の使用実態を調べた横断研究（2017年9月13日に実施）である．ICUで抗菌薬を投与されていた患者は70％へ上ったが，実際に感染が確定もしくは疑いだった症例は54％だった．また，全体の院内死亡率は30％で，ICU感染は市中感染と比較し予後不良だった（OR
1.32，95％CI：1.1-1.6，P＝0.003）．
● DIANA研究（2020年）13）：28カ国，152施設ICUの1,495名を対象に狭域抗菌薬への変更（de-escalation）の実態を調べた前向き観察研究である．驚くべきことに，ICUで経験的抗菌薬が開始されてから3日以内にde-escalationが行われたのはわずか16％であり，de-escalationがなされた症例ではいずれも症状増悪を認めなかった．
このように，集中治療領域でも世界的な抗菌薬への耐性化は明らかであるが，残念ながら抗菌薬の適正使用が十分に実践できているとはいえない（《ミニレク》抗菌薬適正使用支援チーム）．今後2050年には，薬剤耐性菌感染症が悪性疾患を抜いて世界の死亡原因で第1位になるという試算もされており14），AMR対策は今後喫緊の課題である．
《ミニレク》抗菌薬適正使用支援チーム（AST）
抗菌薬適正使用支援チーム（aimicrobial stewardship
team：AST）は，個々の患者に対して最大限の抗菌薬効果を導くと同時に，有害事象を最小限にとどめ，感染症治療を最適化する目的で，感染症専門の医師や薬剤師，臨床検査技師，看護師が主治医の支援を行うチームならびに活動である．2014～2017年に行われた147研究のシステマティックレビューでは，AST介入により85％の研究で入院期間は短縮，92％の研究で抗菌薬による出費が減少した15）．米国に限ると，1人あたり732ドルの医療費削減がみられたことから，今後もAST介入による医学的・経済的効果が期待されている．
ご覧ください
文献
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