実験医学 2016年12月号 Vol.34 No.19
coding RNAルネッサンス
RNA暗号を読み、スプライシング機構を知り、疾患治療に迫る！
- 2016年11月18日発行
- B5判
- 143ページ
- ISBN 978-4-7581-0158-5
- 2,200円（本体2,000円＋税）
- 在庫：なし
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高等真核生物では，核ゲノムにコードされるタンパク質遺伝子のほとんどがイントロンによって分断化されている．そのため，mRNA前駆体からイントロンを除去し，エクソン同士をつなぎ合わせるスプライシングは，遺伝子発現に必須な過程である．ヒトゲノムプロジェクトの完了に伴い，遺伝子発現の多様性におけるスプライシングの重要性が再確認されている．また同時に，スプライシングに異常をきたした場合，ヒトでは疾患として現れる場合が数多く知られてきた．本稿ではスプライシングの反応機構やそこに関与する因子とスプライシング異常疾患について概説するとともに，特集全体の構成を紹介する．
イントロン発見から40年、RNA研究に新展開が見えてきた。スプライシングでmiRNAを生み出し、熱ストレスに呼応する機構から、承認に向かうエクソンスキップ治療薬まで、時はまさしくRNAissance！
目次
特集
coding RNAルネッサンス
RNA暗号を読み、スプライシング機構を知り、疾患治療に迫る！
RNA暗号を読み、スプライシング機構を知り、疾患治療に迫る！
企画／片岡直行，前田 明
高等真核生物では，核ゲノムにコードされるタンパク質遺伝子のほとんどがイントロンによって分断化されている．そのため，mRNA前駆体からイントロンを除去し，エクソン同士をつなぎ合わせるスプライシングは，遺伝子発現に必須な過程である．ヒトゲノムプロジェクトの完了に伴い，遺伝子発現の多様性におけるスプライシングの重要性が再確認されている．また同時に，スプライシングに異常をきたした場合，ヒトでは疾患として現れる場合が数多く知られてきた．本稿ではスプライシングの反応機構やそこに関与する因子とスプライシング異常疾患について概説するとともに，特集全体の構成を紹介する．
ヒトを含めた高等真核生物は，mRNA前駆体スプライシングによって長大なイントロンに分断された小さなエクソンを認識し，正確にイントロンをとり除いている．しかし近年，さまざまながんで本来使用されるはずのないエクソン内やイントロン内に散在する「偽のスプライス部位」を認識する異常スプライシングが起きることが報告されている．この現象は，裏を返すと正常細胞におけるスプライシング精度を保証するメカニズムの存在を示唆している．このようなメカニズムについては，いまだによくわかっていない．われわれの最近の研究成果に基づき，スプライシングの正確性を保つメカニズムとがんにおけるその破綻について考察してみたい．
熱ストレスを受けた細胞では，SRタンパク質SRSF10の脱リン酸化を介したスプライシング抑制が起こることが知られているが，最近のゲノムワイドな研究から，多くの遺伝子で選択的スプライシングが誘導されることがわかってきた．熱ショックタンパク質hsp105遺伝子の場合には，RNA結合タンパク質hnRNP KやPSFが熱ストレス応答性の選択的スプライシング誘導に必要であるが，tnrc6a遺伝子の場合にはSRSF10やSRSF2が関与している．本総説では，熱ストレスによるスプライシング抑制や選択的スプライシング誘導について，制御機構や生理的役割に関する研究の現状を概説する．
真核生物では，スプライシングによってイントロンがmRNA前駆体からラリアット構造をとって切り出される．不要な配列と考えられてきたイントロンは，じつは単なるjunk（がらくた）RNAではなく，そこに機能的non-coding RNAであるsnoRNAやmiRNAが含まれる場合があり，その産生機構はスプライシングと密接に関連している．また，他のタンパク質コード遺伝子のエクソン内にコードされるmiRNAも存在し，スプライシングとの競合により，RNA分解を通した遺伝子発現調節を行う例も明らかになってきた．
ヒトが進化とともに獲得してきた選択的RNAスプライシングをはじめとする精緻なRNA代謝機構の破綻は多彩な疾患を惹き起こす．RNA前駆体一次配列はわれわれの目には暗号と同じで細胞内でどのようなスプライシングが行われるか予測できない．この「スプライシング暗号」の解読が病態を理解するために必要となる．スプライシングシス因子の遺伝子変異が，RNA結合タンパク質（RBP）ならびにsnRNPの結合を阻害し，スプライシング異常を起こす6種類の例を紹介する．FUSは選択的スプライシング調節に加えて，プロモーターlncRNA（長鎖non-coding RNA）に結合しmRNA転写を抑制するとともに，選択的ポリ（A）サイト下流に結合し転写産物長を調整する．MBNL1とCUGBP1はRNA結合部位特異的にスプライシング調整するとともに標的mRNAの破壊を促進する．
スプライシング異常は，悪性腫瘍を引き起こす重要な原因の1つである．近年，全エクソン領域の網羅的シークエンスにより，さまざまな骨髄腫瘍においてスプライシング因子に高頻度の体細胞変異が新たに発見された．主な変異遺伝子は，SF3B1，U2AF1，SRSF2，ZRSR2である．これら各変異は疾患特異的に，したがって相互排他的に認められた．それぞれの変異体は，さまざまな遺伝子において共通の特異的な遺伝子配列（モチーフ）を認識し，スプライシング異常を引き起こす．現在，そのなかから骨髄腫瘍の原因となるスプライシング異常の探索が進められている．
色覚は，ヒトにおいてはL，M，Sの3種の錐体によって担われている．少なくとも1種の錐体の機能が生まれつき欠損すると先天色覚異常となる．われわれは日本人の先天色覚異常におけるL/M視物質遺伝子アレイを700例以上解析し，スプライシングにおけるエクソンスキッピングにより当該視物質がつくられないと推定される2例を見出した．エクソンスキッピングの原因は，そのエクソンの特殊なハプロタイプにあった．
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は，筋ジストロフィー※1のうち最も患者数が多く重症な疾患で，ジストロフィン遺伝子の変異により，骨格筋や心筋の細胞膜の安定化に必要なジストロフィンタンパク質が欠損し，結果として筋細胞死や炎症性細胞浸潤，組織の線維化に伴う進行性の筋機能低下を生じる希少筋疾患である．最終的には心肺機能の低下により30〜40歳で死に至る難病であり，有効な治療法が待たれるなか，モルフォリノアンチセンス核酸からなるエクソン53スキップ薬（NS-065/NCNP-01）は，現在わが国で先駆け審査指定制度※2の対象品目である最も有力な候補である．本章ではそのメカニズムや治験動向および最新の研究状況について解説する．
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