新発見が続く自然リンパ球

最近の研究から，自然免疫系において獲得免疫系のヘルパーT細胞セットに対応したサイトカイン産生パターンを示す自然リンパ球が次々と明らかにされてきた．古典的な自然リンパ球であるNK（ナチュラルキラー）細胞はTh1細胞と同様にIFN-γを産生し，LTi（リンパ組織誘導）細胞はTh17と同様にIL-17やIL-22を産生し，NH（ナチュラルヘルパー）細胞はTh2細胞と同様にIL-5やIL-13を産生することで，さまざまな感染における初期防御に重要な役割を果たすとともに，さまざまな炎症性疾患の病態にもかかわることが明らかにされてきた．ここではこれらの細胞を概観する．

ナチュラルキラー（NK）細胞は，細胞傷害活性をもち，前感作なしに機能を発揮するため，自然免疫と獲得免疫の架け橋となる細胞として位置づけられている．NK細胞は，生体内では，ウイルス感染細胞やがん細胞の排除など免疫応答の促進に働くと認識されている．最近，NK細胞は樹状細胞から膜分子を奪い新たな細胞（ドレスNK細胞）に変化することにより，免疫抑制機能をもつことが示された．本稿では，NK細胞のこれまで知られている生体内での役割を概説し，われわれの発見した免疫抑制機能をもつドレスNK細胞について紹介する．

LTi細胞（lymphoid tissue inducer cell）は胎生期に胎仔肝臓で発生する自然リンパ球である．分化過程でリンパ節（LN）やパイエル板（PP）の発生領域にケモカインCXCL13に導かれて移動して，そこで局所特異的なサイトカインの刺激を受けて最終分化を遂げ，サイトカインLTα1β2を産生すると考えられている．産生されたLTα1β2は間質細胞を刺激して特異的な間質細胞であるLTo細胞（lymphoid tissue organizer cell）をつくり出し，これがさまざまな分泌因子や接着分子を発現してリンパ組織形成の中心となる．ここで用いられる細胞や分子は炎症と酷似しており，進化の過程で炎症プロセスが器官形成に借用されたものと思われる．

成体マウスに存在するRORγt陽性自然リンパ球はCCR6＋c-kithighIL-7Rαhigh細胞群と，CCR6-NKp46＋細胞群に大別される．前者は胎仔LTi細胞と同様にリンパ組織の形成・維持機能をもつ．後者はIL-22を産生し，腸管上皮バリア機構の維持に寄与する．感染性腸炎や骨髄移植後の移植片対宿主病モデルマウスにおけるRORγt陽性自然リンパ球の予防的機能が報告されており，ヒト疾患におけるRORγt陽性自然リンパ球の機能が注目されている．

T細胞やB細胞を主体とする獲得免疫機構に対し，マクロファージ，樹状細胞，顆粒球，マスト細胞を主体とする自然免疫機構では，NK細胞が唯一のリンパ球として認識されてきた．しかし，リンパ組織誘導細胞（lymphoid tissue inducer：LTi）細胞に関する研究が進んだことによって，自然リンパ球の重要性が再検討されるようになった．2010年，われわれは新しい自然免疫機構の一員としてナチュラルヘルパー（NH）細胞を報告した．本稿では，NH細胞を中心に，自然免疫系で活躍するリンパ球たちがどのように役割を分担し，獲得免疫機構が立ち上がるまでの生体防御反応を担っているのかを考察する．

寄生虫が感染した宿主では，Th2型免疫応答が誘導され排虫が起こる．Th2型応答を担う細胞はTh2細胞と考えられてきた．最近，上皮細胞由来のIL-33やIL-25の刺激下で大量のTh2サイトカインを産生するILC2（type 2 innate lymphoid cell）が発見された．そこでわれわれはTh2細胞でなくILC2が主体となるTh2型免疫応答が誘導されると考え，今回の研究を実施した．ある種の寄生虫に感染したヒト患者の肺，あるいは実験動物の肺で，Löffler症候群とよばれる好酸球性肺炎が発症することが知られている．われわれは消化管寄生線虫をマウスに感染させると，肺でIL-33の発現が誘導されるとともに，好酸球性肺炎が起こることを明らかにした．一方，IL-33欠損マウスに感染させても好酸球性肺炎を発症しなかったが，外部からIL-33を経鼻投与すると好酸球性肺炎を発症した．すなわち，寄生虫感染はIL-33発現を誘導することで好酸球性肺炎を誘導することが明らかとなった．次に，T/B細胞を欠損するマウスに外部からIL-33を経鼻投与したところ，強度の好酸球性肺炎が誘導されたことから，Th2細胞が誘導されない場合であってもIL-33の作用で好酸球性肺炎が誘導されることが明らかとなった．われわれはさらに研究を進め，寄生虫が感染した肺ではⅡ型肺胞細胞がIL-33を産生すること，産生されたIL-33は肺でILC2の数を著明に増加させること，さらに，IL-33はILC2を刺激してIL-5やIL-13の産生を誘導することで，好酸球性肺炎を誘導することを明らかにした．

TSLP（thymic stromal lymphopoietin），IL-25（interleukin-25）およびIL-33は，主に上皮細胞から産生されるサイトカインである．これら３つのサイトカインは異なる受容体に結合するにもかかわらず，共通して，Th2細胞を活性化してIL-4，IL-5およびIL-13といったTh2サイトカイン産生を誘導することができ，寄生虫に対する感染防御やアレルギー疾患などのTh2型免疫応答に深く関与することが知られている．これら上皮由来のサイトカインのうち，IL-25とIL-33が，Th2細胞だけでなく，近年新しく同定された免疫細胞「ナチュラルヘルパー細胞」に代表される自然リンパ球からのTh2サイトカインを強く誘導することが明らかにされた．本稿では，IL-25やIL-33によって活性化される自然リンパ球がかかわる免疫応答の分子機構について最近の知見を概説する．