はじめに

「サイトカインストーム」は，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の拡大で世のなかに定着した言葉といっても過言ではない．新型コロナウイルス感染を起点とする「免疫の暴走によるサイトカインストームの誘導」とその後の「重症化」の機序は，マスコミを通じて広く世間に知れわたることとなった．しかし，その免疫の暴走を引き起こす分子機構の詳細，さらに，サイトカインストームが感染者の命を奪うまでの分子レベルのプロセスは，いまだ明らかになっていない．特に，COVID-19では，その患者の多くは無症状，軽症であるが，加齢，既往症，ストレスなどをもつ患者では，高率に重症化する^1）．どのような分子機序が症状の軽さを決めるのか，その詳細はいまだ不明である．また，サイトカインストームはCOVID-19のみならず，血管炎やがん免疫治療法の副作用などでも誘導されるケースがあるが，これらが同一の分子機序で起こるのかということは不明である．さらに，そもそもサイトカインストームという言葉の定義さえも，曖昧な部分がある．

そこで本特集では，第一線の免疫学，炎症病態学の研究者に，それぞれが専門とする実験モデル，疾患症例から得られた結果，情報から考える「サイトカインストームの再定義」とその「分子機構の考察」をしていただくこととした（概念図1）．サイトカインについて，特にT細胞の視点からは，吉村先生（三瀬らの稿），内田先生（内田らの稿）に，自然免疫の視点からは，樗木先生（金山・樗木の稿），石井先生（林・石井の稿），荒瀬先生（香山・荒瀬の稿）に，ACE2を介するレニン・アンギオテンシン系の視点から今井先生（貫和らの稿）に，臨床免疫学の立場から金井先生（三上らの稿）に，がん免疫の視点から茶本先生（仲島・茶本の稿）に，血管炎の視点から中岡先生（石橋・中岡の稿）に解説をお願いした．B細胞に関しては，抗体のみならず，IL-6，IL-10などの炎症性・抗炎症性サイトカインを産生することも知られており^2），サイトカインストームに関与する可能性はあるが，サイトカインストーム誘導への直接的な関連を示唆する報告は現時点ではほとんどないようである．しかしながら，私の専門のIL-6アンプ（IL-6 amplifier，内田らの稿参照）の観点からは，B細胞由来の抗体複合体が，Fc受容体を介して非免疫細胞のNF-κB活性化をより過剰にすることでサイトカインストーム誘導に関与している可能性もあると考えている．

2019年に中国で発見されたCOVID-19 ^3）4）は，瞬く間に世界中に広がり，マスクの着用，3密を避ける生活など私たちの生活を一変させた．さらに，対面での会議が激減し，webを用いた会議システムが日常化した．実際，私自身も多い時は，月に5〜6回飛行機で往復していた日常から一変し，半年以上全く飛行機に乗らない生活を送っている．そのようななか，2021年1月現在，アメリカ，ヨーロッパなどではワクチンの接種がはじまり^5），幾分か安堵の声も上がってきている．しかし，ワクチンは，SARS-CoV-2感染を予防できるが，その重症化，特にサイトカインストームに陥った患者を治療することはできない．また，ワクチンは当然，人為的に新型コロナウイルス抗原を体内で発現させ，獲得免疫系を作動させる行為であり，副反応が一定の頻度で生じる．COVID-19と同様に，特に加齢，既往症，ストレスをもつ人にはより強い副反応が誘導される可能性が少なからずある^6）．なぜ，COVID-19の重症化が生じるのか？ なぜ，新型コロナウイルスワクチンの副反応が増悪する場合があるのか？ 本特集では「サイトカインストームの再定義と分子機序の理解」からその答えを探ってみたい．

１さまざまな病態での予後不良状態を引き起こすサイトカインストーム

「サイトカインストーム」という言葉は，マウントサイナイ病院のFerrara博士の「Cytokine dysregulation and acute graft-versus-host disease」と題した1992年のBlood誌掲載の論文にはじめて登場した^7）．つまり，サイトカインストームは，当初，重症化した移植片（移植細胞）対宿主病に伴うサイトカインの血中大量産生状態と予後不良状態をあらわす言葉であった．その後，さまざまな感染で生じる敗血症に伴う同様の状態にも用いられるようになり^8），最近では，がんのCAR（chimeric antigen receptor）-T療法に伴う活性化T細胞を起点とする血中サイトカインの大量産生と予後不良状態にも用いられている^9）10）．今回のCOVID-19重症患者の場合も含め，より広い定義として，サイトカインストームとは，何らかの原因で血中サイトカインが過剰に産生され，致死性の病態が誘導された状態を指すといえる．すなわち「サイトカインストーム」という生体の現象は，COVID-19重症化での特異的な病態ではなく，さまざまな炎症性病態で引き起こされる予後不良の病態である．

２2つのサイトカインストームの治療薬

これまで，サイトカインストームの治療薬として承認されていたのは，デキサメサゾンなどのグルコ（糖質）コルチコイドが主であった^11）．デキサメサゾンは非常に強い免疫抑制剤である．また，がんのCAR-T療法に伴うサイトカインストーム病態に対しては抗IL-6受容体抗体であるトシリズマブが承認されていた^9）．SARS-CoV-2ウイルスに対しても2021年1月に英国で抗IL-6受容体抗体が承認された^12）．集中治療室に入って24時間以内の患者800人ほどのCOVID-19患者を対象に行われたランダム化比較試験において，デキサメサゾン単独投与に比較して抗IL-6受容体抗体との併用患者では平均24％致死率を減少させた．これらの結果から，サイトカインストームの誘導にはIL-6が深く関与することがわかる．SARS-CoV-2感染では，高齢者，基礎疾患保有者にてサイトカインストームにより予後不良となる場合があることが問題であるが，この問題に対して，私たちは現在グルココルチコイドと抗IL-6受容体抗体の2つの抑制方法を得たことになる．今後，投与時期，投与量などを最適化することで，より生存率を向上させることも期待できる．IL-6の発見者である岸本忠三先生（大阪大学），平野俊夫先生（量子科学技術研究開発機構，QST）らの発見の偉大さを感じずにはいられない．

　おわりに

本企画から，より多くの研究者がサイトカインストームに関心をもち，その誘導にかかわる分子機序を研究することとなれば，より一層サイトカインストームの理解が進むであろう．サイトカインストームの人為的な制御法の開発が進み，いつの日か「サイトカインストームは必ずしも致死性の病態ではない」と認識されるようになれば，本特集の企画者としては望外の喜びである．そのときは，「サイトカインストーム」を再度定義し直したいと思う．「何らかの原因で，血中サイトカインが過剰に産生され，治療可能な病態が一過性に誘導された状態」と．

著者プロフィール

村上正晃：北海道大学遺伝子病制御研究所，教授．北海道大学獣医学部卒業後，大阪大学細胞工学センター岸本研にてIL-6信号伝達分子であるgp130を介する信号伝達機構の解析にて博士号を取得した．その後，北海道大学，ナショナルジューイッシュ医学研究センター（デンバー）で，T細胞免疫学を学び，大阪大学大学院医学系研究科平野研にてIL-6依存性の自己免疫疾患の解析を進め，2008年にIL-6アンプ，’12年にゲートウェイ反射の2つの免疫学のコンセプトを発表した．現在もこれらコンセプトをもとに各種炎症性疾患の分子機構を解析している．