エピゲノムの本質はヒストンバリアントにあった！

ヒストンバリアントは，細胞核内に大量に存在する通常型のヒストンに隠されて，その解析が立ち遅れていた．しかし近年，ゲノム解析の進展により，驚くほど多様なヒストンバリアントの存在が明らかになり，その機能的重要性が理解されつつある．本特集では，ヒストンバリアントについて，構造，ゲノム，細胞の各階層での研究を紹介すると同時に，精子形成や疾病など高次生命現象との密接な関連についての最新知見を概説する．

DNAにコードされた遺伝情報が，多細胞生物の細胞ごとに異なる遺伝子発現パターンを形成し，多彩な機能を担うには，特定の遺伝子の発現を活性化もしくは不活性化する機序が不可欠である．現在，ヒストンバリアントによる遺伝子の選択的な活性化機序が明らかになりつつあり，新たなエピゲノム情報を規定する因子として注目されている．本稿では，コアヒストンを形成するH2A，H2B，H3，H4に絞って，関与する各ヒストンバリアントとそのゲノム上の分布，そしてエピゲノム情報制御について議論したい．

精子は，父親由来の遺伝情報を，母親由来の遺伝情報を有する卵に無事に届ける役割を担っている．精子形成不全は男性不妊をひき起こすため，正常な精子形成は種の存続のために必須である．精子形成には，減数分裂や形態変化といった細胞の状態が劇的に変化する過程が含まれている．そのなかでも，細胞の形態変化に伴うクロマチンの大規模な再編成は，正常な精子を形成するうえで非常に重要な過程である．本稿では，精子形成過程における大規模クロマチン再編成と，それにかかわるヒストンバリアントの役割について紹介する．

受精の過程において，卵子に侵入した精子はそのクロマチンをダイナミックに変化させ，受精前と全く異なるエピゲノムをもつ雄性前核を形成する．近年，この精子クロマチン再編成およびその後の着床前初期発生にヒストンバリアントが重要な役割を果たしていることがわかってきた．本稿では，受精卵および着床前初期胚におけるヒストンバリアントの動態とその機能について最新の知見を踏まえて，特にわれわれが明らかにしたH3.3依存的ヌクレオソームの核膜形成における新機能を紹介する．

ヒストンバリアントが遺伝子発現制御と密接にかかわっていることが明らかになってきた．それ以来，ヒストンバリアントを含むヌクレオソームに関する研究がさかんに行われてきている．そのなかで，X線結晶構造解析によって各ヒストンバリアントを含むヌクレオソームの構造的特徴が明らかにされている．ヒストンバリアントを含むヌクレオソームの多様性が構造安定性や機能に大きな影響を与えていることも明らかになってきた．本稿は，ヒストンバリアントを含むヌクレオソームの構造的特徴と細胞核内における機能との関連について概説する．

ヒストンH2Aは，コアヒストンのなかで最も多様性に富み，多数のバリアントが存在することに加え，生物種間での保存性が比較的低い．ヒトでは，DNA複製依存的に合成される主要なH2A（H2A.1，H2A.2）に加えて，DNA複製非依存的に合成されるH2A.X，mH2A（macroH2A），H2A.Z，H2A.B（H2A.Bbd）が存在する．これらのH2Aバリアントは構造の多様化に伴い，細胞内で特定の機能をもつことがわかってきた．H2A.Xは，真核生物に広くみられ，その翻訳後修飾を介してDNA損傷修復の制御に重要な役割を果たすことがわかっている．mH2Aは，哺乳類にのみみられるバリアントであり転写の抑制にかかわっている．H2A.Zは，進化的に最も良く保存されたH2Aバリアントであり，転写制御やDNA損傷修復に働いている．H2A.Bは，精巣で比較的発現が高く，転写，複製，修復などのクロマチン再編成の過程で一過的にクロマチンに取り込まれるが，その機能や分子機構はよくわかっていない．mH2AやH2A.Zは，細胞のがん化との関連も注目されている．

クロマチンは多様な構造を形成することにより転写や複製などのダイナミクスを制御している．クロマチンの多様性の一因として，ヒストンバリアントの存在が知られている．細胞は相同性の高いヒストンバリアントを識別し，クロマチン構造の多様性をつくり出すためにそれらを使い分けている．4種類のコアヒストン（H2A，H2B，H3，H4）のなかでも，ヒストンH3のバリアントはH2Aバリアントと同様に機能解析が進んでいる．本章では，クロマチン構造に深くかかわっているヒトH3バリアントの機能について，細胞生物学的な解析結果を中心に解説する．

近年，ヒストンバリアントH3.3の体細胞突然変異による1アミノ酸置換が，小児性の悪性脳腫瘍の原因変異となることが報告された．この他にも，この10数年の間に，多くのがん細胞において，ヒストンバリアントの発現量異常や，ヒストンシャペロンの体細胞突然変異が相次いで報告されている．本稿においては，ヒストンバリアントによるエピジェネティックなゲノムDNA制御機構の破綻が，発がんの要因となる事例と，その発症メカニズム，および医療への貢献の可能性について紹介する．