実験医学 2018年3月号 Vol.36 No.4
再発見！MYCの多機能性
グローバル転写因子として見直される古典的がん遺伝子
- 2018年02月20日発行
- B5判
- 145ページ
- ISBN 978-4-7581-2505-5
- 2,200円（本体2,000円＋税）
- 在庫：なし
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《企画者のことば》c-Mycは細胞の活発な細胞増殖因子や，嫌気的代謝促進因子としてがん細胞の特質に大いにかかわっている遺伝子であり，その遺伝子産物であるc-MYCタンパク質はパートナー因子であるMAXと相互作用することで転写因子として機能する．本稿では，MYCの特集の巻頭として，c-Mycのバーキットリンパ腫の原因遺伝子としての発見から，c-Myc がきわめて多種多様な組織の腫瘍化にかかわることを可能にする分子基盤の解明，最近のトピックに至るまでのMYC研究の歴史について概説する．
がん遺伝子やiPS細胞誘導因子として知られるMYC．がんにおける働きのみならず，幹細胞維持や分化における働きなど多機能性をいかに制御しているのかが明らかに．転写制御機構から創薬標的の可能性までMYCの新しい姿をご紹介．
目次
特集
再発見！Mycの多機能性
グローバル転写因子として見直される古典的がん遺伝子
グローバル転写因子として見直される古典的がん遺伝子
企画／奥田晶彦
c-Mycは細胞の活発な細胞増殖因子や，嫌気的代謝促進因子としてがん細胞の特質に大いにかかわっている遺伝子であり，その遺伝子産物であるc-MYCタンパク質はパートナー因子であるMAXと相互作用することで転写因子として機能する．本稿では，MYCの特集の巻頭として，c-Mycのバーキットリンパ腫の原因遺伝子としての発見から，c-Myc がきわめて多種多様な組織の腫瘍化にかかわることを可能にする分子基盤の解明，最近のトピックに至るまでのMYC研究の歴史について概説する．
MYCは約40年前にトリ白血病ウイルスで発見されたがん遺伝子であり，ヒトリンパ腫においてc-Mycの転座が同定された後，多くのがん種で異常が報告されてきたが，造血器腫瘍はMYCの歴史のいわば「原点」である．MYCは正常造血の増殖・分化のバランスを制御し，MYCの異常はそのバランスを破綻させ，発がんにつながる．また，MYCの高発現は患者の予後不良と相関があり，MYCを標的とした治療法が期待されている．本稿では最もMYCと関連がある造血器腫瘍に焦点を当て，がんにおける異常と役割について概説する．
MYCとp53はそれぞれ代表的ながん遺伝子，がん抑制遺伝子である．両遺伝子ともファミリー遺伝子をもち，がんではこの2つのファミリーが互いの機能を制御することで，がん促進とがん抑制の熾烈なせめぎあいが起こる．特に神経内分泌腫瘍や脳腫瘍においては，どちらのファミリーの制御が優勢になるかが，最終的に患者の生命予後に影響することが明らかになってきた．本稿ではp53ファミリー遺伝子との関係を中心に神経内分泌腫瘍と脳腫瘍におけるMYCファミリー遺伝子の機能を解説する．
ユビキチン化はタンパク質の量的制御を担う翻訳後修飾の一つであるが，c-Mycの量的制御に関してもユビキチン化が深くかかわっている．c-Mycのユビキチン化は分解制御機構に加え，ユビキチン化シグナルがc-Mycの安定化や転写活性化を制御するという例も示されはじめた．本稿では，c-Mycのユビキチン化機構を概説するとともに，がん幹細胞におけるc-Mycのユビキチン化を標的にした新規治療法についてわれわれの研究を紹介する．
がん細胞は，解糖系の亢進など代謝を変化させていることが知られている．しかし，がんが代謝をシフトする詳しい分子メカニズムは不明であった．われわれは，大腸がん患者から採取された正常組織と腫瘍組織を用いたマルチオミクス解析を実施した．その結果，転写因子MYCががんにおいて少なくとも215種類の代謝反応を制御することにより代謝をリプログラミングしていることを見いだすとともに，MYCの標的であるピリミジン生合成経路が，有望な大腸がんの治療標的と成り得ることを明らかにした．
精子幹細胞の自己複製分裂は個体が一生にわたり精子をつくり続ける基盤となる．これまでに精子幹細胞の自己複製分裂をMYCが制御する機構は不明であった．われわれはMyc（c-Myc）とMycn（N-Myc）を同時に破壊することで，Myc/Mycnによる精子幹細胞の糖代謝バランスの維持が自己複製分裂に重要であると明らかにした．さらに，解糖系を刺激するPS48を用いることで，これまで精子幹細胞の長期培養ができなかったマウスから，長期培養を誘導することに成功した．これは培養が困難である組織幹細胞の樹立を解糖系の刺激により克服した最初の例である．
c-MYCは転写因子として細胞増殖促進などさまざまな生物学的機能を発揮するが，これらMYCの機能のほとんどはMYCタンパク質に対するパートナー因子であるMAXとの相互に依存している．MYCはがん細胞のみならずES細胞の未分化性維持にも深くかかわっている．一方MAXはMYC以外にも，MADファミリー転写因子群と相互作用し，この場合は転写に対して抑制的に働く．本稿では，ES細胞におけるMAXのMYCのパートナー因子としての役割，およびその他の役割について紹介する．
多能性幹細胞は体のなかにある細胞のほぼすべてに分化できる能力とほぼ無限に増えることができる能力から再生医療の材料として期待されており，実際に移植治療や創薬で活用されている．国内では特にiPS細胞（人工多能性幹細胞）の研究と応用が進んでいる．iPS細胞は血液や皮膚の細胞といった分化した細胞を初期化することで作製できる多能性幹細胞である．つまり，自分の細胞を使って自分の治療に役立てることができるということになる．体細胞にいくつかの初期化因子を導入すると1カ月弱でiPS細胞に変化する．初期化因子のなかの1つにがん原遺伝子のMycが含まれている．樹立当初はc-Mycが用いられていたが，最近われわれはL-Mycが初期化に重要な働きをしていることを明らかにしており，より詳細な初期化のメカニズム解明を進めている．
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（2021年8月23日）
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