Neurovascular Unit 神経-血管-グリアのユニットが脳と体を支配する

われわれの体を構成する細胞は，周囲にある細胞と協力しながら必要とされる役割を果たしている．その機能が特に複雑であると考えられている脳組織でも，異なる細胞同士のクロストークは非常に重要である．脳組織における細胞間の相互作用のメカニズムは，2001年に誕生したNeurovascular Unitという概念により，深く理解されることとなった．Neurovascular Unitは脳卒中の病態を明らかとすることを目的として提唱されたが，現在この概念は脳卒中という枠組みを超えてさまざまな脳疾患領域の研究に応用されている．本概論では，各論に先立ち，ますます重要性を増すNeurovascular Unit研究のキーポイントを紹介する．

脳卒中の病態の1つである脳梗塞の治療では急性期血栓溶解療法が確立されているが，次世代の治療薬，特に神経保護薬はほとんどの臨床試験でその有効性が否定されている．その原因の1つは，ニューロン単独に焦点が当てられてきたことである．それを打破するために考えられた概念が，Neurovascular Unitである．脳虚血の病態において，種々の細胞がどのようにかかわって細胞の生存あるいは障害につながるかを理解することは，将来の治療への道を開くことになる．本稿では，Neurovascular Unitの成り立ちから脳梗塞の病態への概念の応用までを概説する．

NVU（Neurovascular Unit）とは脳卒中の病態から治療戦略を構築するための概念的枠組み（conceptual framework）である．NVUには微小血管（毛細血管と細動脈）とニューロン，これらを橋渡しするアストロサイトが含まれる．その血管側では内皮細胞，細胞外マトリクス，アストロサイトの足突起が血液脳関門を形成する．脳血流はニューロンの活動によって増減し，代謝基質としてのグルコース，脂肪酸，アミノ酸はアストロサイトで中間代謝を受け効率よくニューロンに運搬される．NVUの生理的メカニズムの研究は，脳卒中のみならず，神経変性疾患，神経免疫疾患など広く中枢神経疾患を理解するツールとなる．

Neurovascular Unitは脳卒中の病態をより正確に理解することを目的として提唱された概念である．この概念が誕生してから10年以上が経過し，脳卒中急性期の病態メカニズムが次々と明らかにされてきた．今後もNeurovascular Unitという概念は脳卒中や他の脳疾患の病態を解明するために役立つと思われるが，これまでのところ，この概念は脳白質の病態を理解するためにはあまり応用されてこなかった．そこで本稿では，Neurovascular Unitが重点を置く “異なる細胞同士の相互作用” がどのように脳白質の機能を制御しているかを概説する．

単球・マクロファージ系の細胞であり，脳内の主要な免疫担当細胞であるミクログリアがNeurovascular Unitの構成細胞として認識されるようになったのは比較的最近のことである．その影響は未だ不明な点が多いが，脳構成細胞の生理的機能や細胞間のクロストークに対してミクログリアが重要な役割を果たすことが明らかになりつつある．しかしながらミクログリアの活性化は複雑なメカニズムを介しており，さらに脳内の恒常性に対して善悪二面性を有することからその統一的な理解は非常に難しい．本稿では，ミクログリアの神経機能に与える影響に焦点を当て，その生理学的な重要性や病態時の増悪・修復作用について最新の知見を中心に紹介する．

Neurovascular Unitという概念が提唱され，脳内に存在する細胞同士が脳卒中後どのように相互作用をしているか理解が深められてきた．ダメージを受けた神経細胞は自身の危険を他の細胞に伝える手段をもち，それによって多くの脳細胞が活性化する．しかしその信号は脳内だけにはとどまらず，体中の血液循環を介して末梢の細胞にまで影響を及ぼす．末梢細胞の生理応答は脳卒中を含めた多くの脳・脊髄疾患でみられ，脳-末梢細胞の相互作用は中枢神経疾患を理解するためのヒントとなり得る．本稿では，ダメージを受けた脳が末梢細胞へ及ぼす影響について最近得られた研究結果とともに概説する．

Neurovascular Unitは，ニューロン，グリア細胞（主にアストロサイト），血管内皮細胞そして血管周皮細胞（ペリサイト）が構造的および機能的に相互作用して，脳微小循環を調節する脳内細胞ユニットである．末梢組織においては，脳内で観察されるような機能的なNeurovascular Unitは未だ報告されていないが，末梢神経束と動脈血管が頻繁に併走することや，末梢交感神経線維が血管平滑筋に覆われた比較的太い動脈血管へ伸長し末梢血管の収縮を支配することが知られている．本稿では，末梢組織におけるNeurovascular Unitを「神経系と血管系の細胞間クロストークによる神経-血管ワイアリング」ととらえ，組織発生とともに神経-血管ワイアリングが構築される基本メカニズムを示す．さらに神経-血管ワイアリングが崩壊した神経変性疾患のダイナミクスをとらえるわれわれの新しい試みについても触れたい．

神経・グリア・血管系と細胞外マトリクスにより構成されるNeurovascular Unitにおいて，細胞-細胞または細胞-細胞外マトリクスの双方向性の多様な相互作用が中枢神経疾患の発症と進行にかかわることが明らかとなってきた．また，ストレス後の傷害性の過程に内因性修復性の過程を伴うこと，同一の細胞・メディエーターが時期や周囲の環境によって相反する作用を示しうることも報告されつつある．傷害性の要素を最小限にし，内因性の再生機構を最大限に促進することが中枢神経疾患の治療アプローチとして望まれるが，そのためには，各疾患における二相性・多相性の過程をNeurovascular Unitという包括的な観点から理解しその制御機序を明らかにしていくことが重要である．