拡大する細胞周期研究

発生，分化から器官形成に至るまで細胞周期の緻密な制御は必須であり，生命現象の分子基盤と言える．この多様な生命現象と細胞周期をリンクするために，多種の細胞周期関連因子が存在し，ライセンシング，ユビキチンシステム，チェックポイントなどのメカニズムが正確な細胞周期制御を保証している．これら発生，分化から器官形成と細胞周期の連携機構を明らかにするため発生工学的手法がさらに重要になってくる．応用面ではがん治療だけでなく再生医療への展開など細胞周期研究はさらに拡大していく．

真核生物には１回の細胞周期につき１回のみのDNA複製を行うために精巧な制御機構が存在する．複製開始のタイミングおよび頻度は複製起点とそこに結合するタンパク質複合体により厳密に調節されている．このタンパク質複合体の構成要素が数多く同定され，複製機構についての概略が近年明らかになってきた．これと同時に，DNA複製の阻害や損傷をモニターするチェックポイント機構についても研究が進展し，複製開始因子とチェックポイント因子との関連について解明されつつある．

多細胞生物は細胞分裂に際してゲノムDNAの損傷や複製障害はないか厳格な監視を行っている．そして，もしDNA障害があれば細胞周期を停止し，DNAの修復，アポトーシスや細胞老化の誘導を行って発がんの原因となる遺伝子異常をもった細胞の増殖を抑制している．このようなゲノム監視システムはDNAダメージチェックポイント制御とよばれている．チェックポイント制御遺伝子の変異はヒト家族性腫瘍症候群の原因となることが知られているが，最近マウスを用いた遺伝学的解析よりDNAダメージチェックポイント制御のゲノム安定性維持，さらにがん抑制に果たす役割が明らかになってきた．

サイクリン，CDK阻害タンパク質，またp53やpRBタンパク質に代表されるがん抑制遺伝子産物は細胞周期制御において重要な役割を果たしている．これら細胞周期制御分子は質的および量的な調節機構によって厳密な機能制御を受けている．ユビキチン・プロテアソーム系はこれらの分解を司る量的制御システムの１つである．このシステムの破綻は細胞周期の異常を引き起こし，細胞形質を悪性化すると考えられる．例えば，p53のユビキチンリガーゼであるMdm2はがん遺伝子産物であり，肺癌での高発現が報告されている．またCDK阻害タンパク質p27Kip1のユビキチンリガーゼサブユニットであるSkp2も，がん組織で高発現がみられ，これに伴うp27Kip1の分解亢進が予後の不良に関与することが示唆されている．細胞周期関連因子の分解の異常は細胞のがん化につながると言えよう．

初のヒトがん抑制遺伝子として単離されたRB（Retinoblastoma）遺伝子によってコードされるpRBはp107，p130とともにpRBファミリーを構成し，細胞周期におけるkey regulatorとして機能している．RBノックアウトマウス（RB−/−マウス）は胎生期13.5日で致死であるが，その表現型の解析により，RBが発生・分化過程において重要な役割を担っていることが強く示唆された．さらに近年，コンディショナルノックアウトマウスを作製することにより，個体レベルでのRBの機能をより詳細に解析することが可能になるとともに，多くの組織の終末分化におけるRBの役割が明らかになってきた．また，in vitroでの細胞株を用いた実験系においてもpRBファミリーのもつ新しい機能が明らかとなってきた．

サイクリンとCDK（cyclin dependent kinase）は細胞周期のエンジンとよばれ，細胞が増殖する際に必須の分子と考えられてきた．ところが，過去数年の間に報告された遺伝子操作マウスの結果は，CDK2やcyclin Eが存在しなくとも正常に産まれ，細胞の増殖可能であることを示している．この事実は今までの哺乳類細胞周期研究に新しい材料を与え，哺乳動物での細胞周期制御機構の研究に新しい視点での展開を求めることとなった．その１つの方向性は，多細胞生物でのみ観察される現象である発生や分化と細胞周期制御の関係を明らかにすることではないだろうか．

心筋や神経細胞は，終末分化とよばれる状態に入った後，一生分裂しないと言われている．終末分化細胞では，細胞周期を促進する因子は抑制され，機能していないと考えられてきた．しかしながら，増えない終末分化細胞においても，G1期に誘導されるサイクリンDなどが発現しているだけでなく，積極的な役割を担っていることが報告されている．サイクリンDは，心筋細胞の肥大に関与し，核内でのサイクリンD1の発現は増殖を誘導する．一方，神経細胞におけるサイクリンDの活性化は，細胞死の誘導に関与することが明らかになってきた．