老化とメタボリズム制御の理解　

近年めざましい進歩を遂げつつある老化・寿命の分子メカニズムに関する研究は，今や社会的にも大きな注目を集めているメタボリズム研究の流れと融合しようとしている．この流れのなかでメタボリズムと老化制御を結ぶ重要な制御因子，ホルモン，シグナル伝達系が次々と同定，解析されつつあり，そこから生み出された新たなパラダイムがさらなる研究の進展を導こうとしている．実験医学通巻400号を迎える本特集では，世界の研究の第一線からこれらの新たなパラダイムについて紹介するとともに，これからの日本がめざしうる老化・メタボリズム研究の新たな可能性・方向性について考えてみたい．

近年，単一遺伝子の変異が実験モデル動物の寿命を延長するという重大な発見がなされた．しかもこの遺伝子変異は，動物を長期間にわたって健全かつ若々しい状態に保ち，寿命を延長させている．インスリン／インスリン様成長因子シグナル（IIS）経路による寿命制御は，線虫からショウジョウバエ，マウスに至る進化の過程で保存されている．ショウジョウバエでのIIS変化による寿命の延長は，IIS構成因子をコードする遺伝子群の多くの変異が寿命の延長を引き起こしたことから証明された．最近では，このような単一遺伝子変異のユビキタスな影響，効果についての関心は寿命の変化から新たな方向へと移りつつある．すなわち，特異的な組織や動物の一生の特定の時期にIISを変化させる研究を通してインスリン／インスリン様成長因子シグナルの作用機構の解析やその変化が寿命の延長をもたらすメカニズムを理解するための研究へと進展している．

人類が老化を意識したその瞬間から，老化は人々を魅了し続け，そして人々の悩みの種となり続けてきた．１世紀以上にかけて老化に関する数多くの学説が明らかになる一方，系統立った老化研究はつい最近まで行われていなかった．そのようななかで，過去十数年にわたりわれわれは各種の生物の老化を遅らせ，寿命の延長をもたらすと推定される重要な遺伝子を探索してきた．その１つがサーテュイン（sirtuin）である．サーテュインは酵母ではじめて同定され，その後幅広い生物種で抗老化作用が明らかになった遺伝子ファミリーである．本稿では，サーテュイン遺伝子がどのようにヒトの老化と老化疾患にかかわっているかについて紹介したい．

近年，さまざまな生体反応においてNADが重要な役割を果たしていることが知られるようになった．老化・寿命の制御因子として知られるSir2およびそのオルソログもNAD依存性タンパク質脱アセチル化酵素の活性をもち，ビタミンB３（ニコチン酸およびニコチナミド）を主要基質とするNAD合成系によってその活性が制御されている．哺乳類ではニコチナミドからのNAD合成の律速酵素であるNamptが哺乳類 Sir2オルソログSirt1の活性制御に重要な役割を果たしている．本稿では，われわれの研究から明らかになりつつある細胞内・外型Namptによる全身性NAD合成制御系を中心に，「NADワールド」として捉えられる新たな代謝制御システムとその老化制御における重要性について論じる．

α-klothoは多彩な早期老化症状，とりわけ顕著なカルシウム代謝異常を呈する変異マウスの原因遺伝子として同定された．α-KlothoはNa＋/K＋-ATPaseと結合しており，細胞外カルシウムの低下に伴い，Na＋/K＋-ATPaseを細胞膜にリクルートし，その活性を制御している．Na＋/K＋-ATPaseによってつくり出されたNa＋の濃度勾配，あるいは膜電位の変化によってカルシウムの輸送（腎遠位尿細管，脳の脈絡膜），あるいはPTHの分泌が誘導される．また，FGF23が1αヒドロキシラーゼ遺伝子の発現を負に制御するシグナル伝達には α-Klothoが必須であり，活性型ビタミンDの合成を抑制している．なお，α-klothoノックアウトマウスではビタミンD活性の亢進が続き，多彩な早期老化症状をもたらしている．これらの事実はα-Klothoはカルシウム代謝制御の中心的な制御因子であることを示しており，カルシウムホメオスタシス制御機構の書き換えにつながるものである．

老化に伴う代謝の低下は生活習慣病，メタボリックシンドロームの発症に関係している．近年，線虫における知見を契機にして，インスリン様シグナルの低下がカロリー制限と同様に老化を遅らせ，寿命を延長することが種を超えて報告されている．最近，摂食，体温，代謝を制御する脳における変化が，プライマリーな効果として寿命に影響を与える事例が哺乳類でも報告され，今後の新たな展開が期待される．

過剰なカロリー摂取と体脂肪は，老化関連疾患を増加させ，組織や臓器の老化プロセスを促進する．適切な栄養を摂取して行うカロリー制限（calorie restriction：CR）は，齧歯類モデルでは多くの慢性疾患の発症リスクを予防または軽減し，最長寿命，平均寿命を延長する．本稿では，動物モデルで得られたデータに基づく枠組みのなかで，ヒトでの適切な栄養摂取時におけるCRの生理学的かつ臨床的意義を評価したい．CRがヒトの最長寿命を延長させるかどうかは明らかではない．しかし，若年または中年の健常者では，カロリー制限され長寿となった齧歯類と同様に，CRによって糖尿病や心血管疾患，あるいは癌を発症させる代謝系・ホルモン系・炎症性の危険因子が軽減するといった多くの代謝的適応が生じている．最適な健康状態と長寿に関連する正確なカロリー摂取量や体脂肪率は知られていない．適切な栄養摂取時のCRがどのような個体群に有益となるのか，またその作用機構の解明にはさらなる研究が必要である．