レドックスシグナルと酸化ストレス応答

細胞は，酸化ストレスに応答して，酸化還元反応を介したシグナル伝達，すなわちレドックスシグナリングを行う．近年，レドックスシグナリングは，転写制御や癌さらには発生分化など，きわめて多岐にわたる生命現象に関与していることが明らかにされつつある．本特集では，まずレドックスシグナルの伝達を担う活性酸素の生成酵素について，次いで，ごく最近明らかとなったレドックスシグナリングが司る生命現象について，第一線の研究者に紹介していただいた．

活性酸素は呼吸の副産物として図らずもできてしまうものもあれば，感染防御，シグナル応答に重要な分子として，積極的に産生することもある．哺乳動物はプリン排泄系の酵素であるキサンチン酸化還元酵素（XOR）を利用して新たな活性酸素生成能を獲得した．生化学的，構造生物学的解析により，巨大な酵素分子における最小限の構造変化の連鎖が最終的に大きな機能変化をもたらす機構であることがわかった．この項ではこの哺乳動物に特有の活性酸素生成機構を紹介する．

レドックスシグナル応答において活性酸素を生成する酵素として，一群の膜タンパク質であるNADPHオキシダーゼ（Nox）が注目されている．Noxは，副産物ではなく真の産物として活性酸素を生成する．ヒトのNoxファミリーには７つのメンバーが含まれ，種々の細胞において発現が認められる．また，Noxによる活性酸素生成は刺激に応じて巧妙に調節されるので，シグナルを伝えるうえでふさわしいと考えられる．本稿では，まずNoxの構造と調節機構について述べ，続いてNoxのレドックスシグナル応答への関与について最新の知見をもとに論じる．

細胞内のレドックスバランスの破綻は，さまざまな疾患の原因となる．細胞のホメオスタシス維持や環境応答シグナルの伝達には，転写因子が重要な機能を担っており，いったん，親電子性毒物や酸化ストレスに曝されると，生体はさまざまな生体防御遺伝子群を転写レベルで活性化して応答する．転写因子Nrf2とその抑制性制御因子Keap1がこの生体防御機構の中心的役割を担っている．近年，Keap1-Nrf2システムのストレスセンサーとしての分子メカニズムにも注目が集まっている．本稿では，めざましい勢いで明らかになりつつある本システムの現状を紹介したい．

近年，レドックス制御によって種々のシグナル伝達経路が能動的に調節されていることが明らかになりつつある．われわれはWntシグナル経路の必須アダプター分子Dishevelledの新規結合タンパク質としてthioredoxinレドックス制御タンパク質ファミリーの一員，nucleoredoxin（NRX）を同定し，両者がレドックス依存的に結合してWnt経路を制御することを発見した．加えてNRXがアフリカツメガエルでの正常初期発生に重要であることも見出した．この結果は生命の発生・分化においてレドックスシグナルが関与する可能性を照らし出している．

鉄はさまざまなタンパク質の活性中心として機能する一方で，タンパク質やDNAなどに酸化修飾を引き起こすラジカルの発生源ともなっている．近年まで細胞への障害という負の側面が着目されてきた酸化修飾であるが，鉄代謝の主たる制御タンパク質IRP2では鉄〜ポルフィリン錯体であるヘムによる酸化修飾が，鉄代謝制御のための分解シグナルとして機能していることが明らかとなった．本稿では翻訳後修飾として酸化修飾が利用されているIRP2による鉄代謝調節機構を最新の知見をふまえて紹介したい．

正常な生命活動に伴って産生される活性酸素は，その遺伝情報を担うゲノムや前駆体ヌクレオチドを酸化することでゲノム損傷を引き起こし，突然変異や発癌，さらに細胞死や変性疾患などの原因となっている．このようなゲノムの酸化損傷に対して生物は多様な防御機構を備えゲノム情報を維持している．われわれはヒトゲノムにおける酸化損傷の遺伝的な影響を検討するために，定常状態で存在するグアニンの酸化体，8-オキソグアニン（8-oxoG）の量とそのゲノム上の分布を詳細に解析した．その結果，ヒトゲノム中の8-oxoGの分布は均一ではなく，8-oxoGが高密度に存在するゲノム領域が見出された．8-oxoGが高密度に存在するゲノム領域は組換えのホットスポットとよく一致し，さらに一塩基多型の頻度も有意に高いことがわかった．この結果は8-oxoGがヒトゲノムの多様性の原因であり，さらに活性酸素によるゲノムの酸化がゲノム進化の原動力となっている可能性を示唆している．