リン酸化シグナル

タンパク質のリン酸化は，タンパク質の構造や機能を動的に変化させ，さまざまな生命現象を制御している．抗リン酸化抗体を用いて，リン酸化のin vivoでの時間的・空間的解析が可能となり，リン酸化シグナルが，細胞内情報伝達，細胞分裂・細胞周期，細胞の生と死の制御，細胞極性制御，体内時計などの多岐にわたる生命現象をコントロールしていることが明らかとなってきた．本特集では，タンパク質リン酸化が司る多様な生命現象についての最近の知見の一端を紹介する．

分裂期における細胞機能は，タンパク質リン酸化反応を司る種々のプロテインキナーゼによって制御されている．タンパク質の目的部位のリン酸化状態を特異的に認識する抗体〔抗リン酸化（ペプチド）抗体〕は，分裂期で認められる種々の形態変化などの分子メカニズムを明らかにするのに重要な役割を果たした．本稿では，中間径フィラメント構成タンパク質のリン酸化反応の解析からの分裂期キナーゼの同定，分裂期キナーゼの活性化機構，および，分裂期キナーゼ群間のクロストークの解析に抗リン酸化抗体が果たした役割を中心に概説する．

Wntはβ-カテニン経路と平面内細胞極性（planar cell polarity：PCP）経路，Ca2＋経路を活性化し，これらの細胞内シグナル伝達経路がクロストークをすることにより，多彩な細胞機能を調節する．特に，β-カテニン経路においては構成分子がリン酸化による翻訳後修飾を受けることにより，それらの細胞内局在や相互作用，安定性が制御される．

細胞が厳密に遺伝情報を複製し，娘細胞に伝達する過程は華麗ともいうべきネットワークによって制御されている．DNAは内的あるいは外的要因により常に損傷を受けているが，損傷部位を修復する機構や，細胞分裂を一旦停止して修復時間を稼ぐチェックポイント機構も華麗なネットワークの一端を担っている．チェックポイントはDNAの異常を感知し，迅速にさまざまな因子を活性化し，最終的にサイクリン依存性キナーゼ（CDK）〜サイクリンの活性を抑制することにより，細胞分裂を停止する機構である．このシグナル伝達はタンパク質リン酸化カスケードにより制御され，異常信号が伝達，変換され短時間に細胞が応答する．今回，タンパク質のリン酸化修飾を中心に，哺乳動物の細胞周期，チェックポイント機構，DNA修復との連携について，最新の知見をふまえながら解説する．

細胞の生死は細胞死シグナルと生存シグナルの拮抗によって絶妙に制御されており，どちらか一方にそのバランスが傾くことにより運命（生か死）を決定する．この機構が正常に遂行されることは個体の発生や恒常性の維持に必須であり，異常が生じると奇形，変性疾患や癌など個体にさまざまな影響が生じると考えられる．近年，細胞死シグナルあるいは生存シグナルの伝達機構の詳細は明らかになりつつあるものの，両者のシグナルがどのようなメカニズムによって統合され最終的に細胞の生死決定に至るかは十分には解明されていない．本稿では最近のわれわれの知見を中心に細胞死と生存のシグナルのバランスをはかるメカニズムについて述べたい．

神経細胞の機能を考えるとき，神経細胞の有する機能的形態的に異なる２種類の突起，神経軸索と樹状突起は欠かすことのできない要素である．これら神経軸索と樹状突起の形成分化（極性化）は神経細胞の発達に重要であり，極性の獲得と維持の分子メカニズムが注目されている．われわれの研究室ではこれらの神経極性が形成される過程に着目し，その分子メカニズムの解明に取り組んでいる．本稿では最近次第に明らかになってきた神経極性の形成を制御するリン酸化シグナル伝達とその制御機構について述べる．

生物に広くみられる概日時計は時計遺伝子発現のフィードバック抑制に基づくフィードバックループにより発生するものとされてきた（転写・翻訳モデル）．時計タンパク質のリン酸化は多くのモデル生物で知られており，転写・翻訳モデルの重要なステップと考えられてきた．シアノバクテリアの概日時計はKaiA，KaiB，KaiCが中心的分子であり，真核生物と同様のシナリオが想定されていた．しかし，転写・翻訳が停止する暗条件下でもKaiCのリン酸化リズムは継続し，さらに試験管内で３つのKaiタンパク質とATPを混合すれば，温度補償された概日周期で振動を継続することが明らかになった．この事実は転写・翻訳モデルを明確に否定し，３つのタンパク質の生化学的ネットワークによるタンパク質のリン酸化が時間を刻んでいることを示している．